Причины и диагностика синдрома рихтера. Хронический лимфолейкоз. Почему он возникает и как протекает Синдром рихтера подробное описание

2477 0

На основании клинико-лабораторной картины хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) можно выделить два основных клинических синдрома и три основных лабораторных изменения в клиническом анализе крови, доступных выполнению в любом лечебном заведении.

Клинические синдромы это:

1) генерализованная лимфаденопатия: лимфоузлы мягко- или плотноэластической консистенции, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями (за исключением случаев злокачественной трансформации), могут образовывать пакеты, кожа над ними не изменена, свищей не образуют;

2) гепато- и спленомегалия. Изменения в клиническом анализе крови: лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз, клетки лейколиза (тени Боткина-Гумпрехта).

У многих пациентов долгие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз - 40-50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть почти нормальных размеров, но они увеличиваются при различных инфекциях (например, при ангине), а после ликвидации воспалительного процесса сокращаются до исходной величины.

Лимфатические узлы увеличиваются постепенно, обычно в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Возникают общие для всех лейкозов неспецифические явления: повешенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемии и тромбоцитопении нет.

Отличительным признаком ХЛЛ является увеличение количества лейкоцитов периферической крови со значительным количеством малых зрелых лимфоцитов - более 5х10 9 /л (достоверным диагностическим признаком является их количество более 10х10 9 /л), выявление «теней Боткина-Гумпрехта» (клеток лейколиза) - разрушенных при приготовлении мазка лимфоцитов и наличие характерного иммунофенотипа лимфоидных клеток - CD5+, CD19+, Cd20+, CD22+, CD79a+, CD23+, CD43+, CD11c+/-, CD10-, циклин D1-.

Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает: 80-90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти тотальном замещении ими костного мозга. Распространение лимфатической ткани в костном мозге может годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких цифр лейкоцитов в крови 100000 в 1 мкл и более - анемии часто нет, количество тромбоцитов нормальное или незначительно снижено.

Пунктат костного мозга показывает увеличение процента лимфоцитов в миелограмме - обычно более 30. Этот признак надежен для диагностики хронического лимфолейкоза, если пунктат значительно не разбавлен периферической кровью. В трепанобиоптате отмечаются характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.

Морфология лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе не имеет стабильных и типичных признаков. Она может меняться в течении болезни под влиянием вирусных инфекций. В крови большинство клеток составляют зрелые В-лимфоциты , ничем не отличающееся от нормальных.

Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность хроматиновых петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами «волосатости», но без гистохимических особенностей волосатоклеточного лейкоза.

Характерный признак хронического лимфолейкоза - полуразрушенные ядра лимфоцитов - тени Боткина-Гумпрехта. Их количество не является показателем тяжести процесса. Клетки лейколиза представляют собой артефакт: в жидкой крови их нет, они образуются в процессе приготовления мазка.

В начале болезни пролимфоцитов в лейкоцитарной формуле обычно нет. Однако бывают случаи хронического лимфолейкоза, которые с самого начала сопровождаются резким преобладанием в крови пролимфоцитов - клеток с гомогенным ядерным хроматином, но с отчетливой нуклеолой. На этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза (Воробьев А.И. и соавт., 1985-2000). Иногда такой лейкоз может протекать с секрецией моноклонального иммуноглобулина (впрочем, это не составляет большой редкости и при обычном зрелоклеточном хроническом лимфолейкозе).

По мере развития болезни в крови начинают встречаться единичные пролимфоциты и реже лимфобласты. Их большое количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.

Начальная стадия

Начало доброкачественного и прогрессирующего вариантов типичной формы ХЛЛ практически одинаково. В начальном периоде больные обычно не предъявляют значительных жалоб, общее состояние удовлетворительное. Однако некоторые пациенты даже в этом периоде могут жаловаться на небольшую слабость, потливость, частые простудные заболевания.

Как правило, гемобластоз выявляется случайно (при профилактических осмотрах, при обращении к врачу по поводу какого-либо другого заболевания). Основными клиническими признаками ХЛЛ являются на этой стадии увеличение лимфатических узлов, лейкоцитоз и лимфоцитоз.

Наиболее часто в этой стадии отмечается небольшое увеличение лимфатических узлов, как правило, в определенной последовательности. Обычно в первую очередь увеличиваются шейные, затем подмышечные, а значительно позже (чаще всего в развернутой фазе заболевания) - другие группы лимфатических узлов. Увеличенные лимфоузлы при хроническом лимфолейкозе мягко-эластической тестоватой консистенции.

Следует подчеркнуть, что плотность лимфоузлов не характерна для этой стадии хронического лимфолейкоза. Размеры увеличенных лимфатических узлов различны: от небольшого до весьма значительного увеличения. Как правило, лимфатические узлы безболезненны, не спаяны с кожей и между собой, не изъязвляются и не нагнаиваются.

Второй характерный признак хронического лейкоза в начальном периоде - лейкоцитоз (обычно 10-30х10 9 /л) и увеличение количества лимфоцитов до 60-80%. А.И. Воробьев и соавт. (2003) указывает, что количество лейкоцитов в начальной стадии может повышаться до 50х10 9 /л.

Основными критериями начального периода хронического лимфолейкоза являются:

Незначительное или умеренное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или нескольких групп;
лейкоцитоз, не превышающий 50х10 9 /л;
отсутствие тенденции к значительному увеличению лейкоцитоза;
удовлетворительное состояние больного, отсутствие нарушения функции других органов и систем (состояние компенсации).

При доброкачественном течении заболевания начальный период может продолжаться несколько лет. Нарастание лейкоцитоза медленное (в течение 2-3 лет). При развитии инфекционно-воспалительных процессов количество лейкоцитов и лимфоцитов в крови может значительно возрастать, но после купирования инфекции лейкоцитоз и лимфоцитоз возвращаются к прежним цифрам. Лимфоузлы и селезенка нормальных размеров или незначительно увеличены, консистенция узлов эластичная, размеры их не меняются.

При прогрессирующем течении хронического лимфолейкоза начальный этап заболевания продолжается недолго, количество лейкоцитов и лимфоцитов неуклонно нарастает из месяца в месяц, ухудшается общее состояние, отмечается значительное увеличение лимфатических узлов. Первыми обычно увеличиваются шейные, надключичные лимфоузлы, затем подмышечные, консистенция их тестоватая. Селезенка вначале не пальпируется или незначительно увеличена, в дальнейшем размеры ее значительно увеличиваются.

Период выраженных клинических проявлений (развернутая стадия)

В этом периоде имеет место развернутая клиническая картина хронического лимфолейкоза. Больные жалуются на выраженную общую слабость, снижение работоспособности, значительную потливость, особенно ночью, похудание, повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов.

При осмотре обращает на себя внимание генерализованная лимфаденопатия. В этом периоде заболевания обычно увеличены практически все группы периферических лимфоузлов: подчелюстные, задние и передние шейные, надключичные, подмышечные, паховые и др. Степень увеличения лимфоузлов различна - от величины горошины до куриного яйца.

Консистенция лимфоузлов по-прежнему остается эластично-тестоватой, они не спаяны между собой и кожей. Однако при значительном увеличении лимфоузлов одной группы они могут выглядеть в виде конгломерата. С помощью специальных методов исследования (ультразвуковое исследование (УЗИ) , компьютерная томография (КТ) , рентгенография) обнаруживается также увеличение внутригрудных, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, однако при типичной (классической) форме ХЛЛ признаков компрессии внутренних органов не наблюдается в отличие от опухолевидной формы. В крови отмечается различной степени выраженности лейкоцитоз и абсолютный лимфоцитоз.

Академик А.И. Воробьев и соавт. (1985-2000) на основании морфологических и клинических признаков, включающих в том числе, и ответ на терапию, выделяют следующие клинико-лабораторные формы ХЛЛ:

1) Доброкачественная;
2) Прогрессирующая (классическая);
3) Опухолевая;
4) Спленомегалическая (селезеночная);
5) Абдоминальная;
6) Пролимфоцитарная;
7) Костномозговая.

Доброкачественная форма

По данным А.И Воробьева и соавт. (1985-2003), при доброкачественной форме ХЛЛ «отмечается очень медленное, заметное лишь на протяжении лет, но не месяцев, нарастание лимфоцитоза в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов». Лейкоцитоз при этой форме ХЛЛ не высокий, как правило, менее 30х10 9 /л, в ряде случаев может достигать 50х10 9 /л. Процент лимфоцитов в крови составляет 60-70.

Лейкоцитоз стабильно сохраняется ниже этого уровня не менее 3 лет от первого анализа крови с лейкоцитозом. Лимфатические узлы либо не увеличены, либо шейные увеличены весьма незначительно (не более 2 см). Очень медленное нарастание лейкоцитоза и лимфоцитоза до заметного увеличения лимфатических узлов может продолжаться и годы, и десятилетия.

Все это время больные находятся под диспансерным наблюдением, они полностью трудоспособны, им только запрещают повышенную инсоляцию (загорать нельзя, но можно купаться и отдыхать на юге, кроме июля и августа). Исследования крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов делают каждые 1-3 месяца.

При доброкачественной форме до того момента, когда ухудшение состояния может потребовать терапии, во многих случаях не делают диагностической стернальной пункции, трепанобиопсии и биопсии лимфатического узла. Эти исследования существенно травмируют психику больного, которому зачастую до конца дней не потребуется цитостатических препаратов, но не могут ничего добавить к диагностике этой формы болезни. Правда, принимать подобные решения может лишь опытный специалист.

При данной форме, которую И.А. Кассирский называл «застывшей» продолжительность жизни вообще может не зависеть от наличия хронического лимфолейкоза, и пациенты пожилого возраста погибают от сопутствующей патологии, при отсутствии признаков прогрессии гемобластоза.

В доброкачественной форме заболевание протекает у 20-30% больных (Воробьев А.И. и соавт., 2003). Продолжительность жизни таких пациентов такая же, как и в популяции.

Прогрессирующая (классическая) форма

Начинается так же, как и доброкачественная, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу, как и величина лимфатических узлов. Ведущим проявлением этой формы ХЛЛ служит значительное увеличение количества лейкоцитов. Лейкоцитоз может достигать 500-1000х10 9 /л и более.

Одновременно в лейкоцитарной формуле увеличивается и количество лимфоцитов (до 90-99%). Преобладают зрелые формы, но, как правило, обнаруживается 5-10% пролимфоцитов. Содержание эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов вначале нормальное, а при высоком лейкоцитозе и значительном лимфоцитозе обычно снижены за счет вытеснения здоровых ростков патологическими лимфоцитами либо в связи с присоединением аутоиммунных осложнений.

Одновременно увеличиваются и размеры лимфатических узлов. Консистенция узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной. «Деревянной» плотности обычно не бывает, а если такие узлы появляются, то их следует биопсировать для исключения злокачественной трансформации. В большинстве случаев незначительное увеличение лимфатических узлов можно обнаружить даже при нерезко выраженных изменениях в крови. Иногда первым симптомом их увеличения является реакция на инфекцию: при острых респираторных заболеваниях лимфоузлы увеличиваются, а затем снова уменьшаются в размерах.

Увеличение селезенки у таких пациентов в большинстве случаев появляется позже, чем увеличение лимфатических узлов и редко достигает значительных размеров. Еще позднее обычно увеличивается печень. Не отмечается высокой корреляции между степенью лимфоидной инфильтрации костного мозга, высоты лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов, селезенки и печени.

Иногда в момент острого респираторного заболевания у пациента отмечается снижение слуха и «чувство заложенности» в ушах. При осмотре обнаруживается разрастание лимфоидной ткани у устьев евстахиевых труб, набухлость ее в период присоединения инфекции вызывает закрытие просвета труб.

В ряде случаев ХЛЛ клинические проявления заболевания (увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени) отсутствуют у больных даже с очень высоким лейкоцитозом и лимфоцитозом. В подобных наблюдениях исследование костномозгового пунктата обычно выявляет почти тотальное вытеснение гранулоцитарных и эритроидных элементов костного мозга лимфоцитами.

Термин «классическая форма» означает, что в такой форме протекает большинство случаев ХЛЛ - 45-50% (Воробьев А.И. и соавт., 2003). Цитостатическая терапия этим больным обычно назначается при заметном нарастании всех проявлений болезни, лейкоцитоза (как правило, более 100-150х10 9 /л) и размеров лимфатических узлов в первую очередь. Медиана выживаемости составляет 96 месяцев (Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л., 2003).

Опухолевая форма

Особенностью этой формы, определившей ее название, является значительное увеличение и плотная конситстенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе. Миндалины увеличены, часто они почти смыкаются друг с другом. Увеличение селезенки обычно умеренное, но бывает и значительным.

В лейкоцитарной формуле сохраняется достаточный - 20 и более - процент нейтрофилов. В костном мозге обычно не более 20-40% лимфоцитов, хотя бывает и тотальное его поражение. Несмотря на значительную гиперплазию лимфатической ткани, интоксикация долго мало выражена в отличие от генерализованной лимфомы, с которой иногда отождествляют эту форму хронического лимфолейкоза.

Суммируя все клинические, лабораторные и инструментальные данные можно выделить следующие особенности этой формы ХЛЛ:

Выраженное увеличение лимфатических узлов, они безболезненны, плотноэластической консистенции, сливаются между собой, образуют конгломераты. Сначала резко увеличиваются шейные, затем подмышечные и паховые лимфоузлы. Увеличение лимфоузлов можно диагностировать не только пальпаторно, конгломераты лифоузлов четко визуализируются. Часто первой жалобой таких пациентов является «невозможность застегнуть ворот рубашки», со слов пациентов «шея становится толстой», т.н. «борцовская шея». Наряду с увеличение периферических лимфоузлов возможно увеличение паратрахеальных лимфатических узлов со сдавлением трахеи и крупных бронхов. У некоторых больных увеличиваются внутрибрюшные лимфатические узлы со сдавлением воротной вены и желчевыводящих путей, что приводит к развитию синдрома портальной гипертензии и механической желтухи. Возможно увеличение ретроперитонеальных лимфоузлов со сдавлением мочеточников и нарушением оттока мочи.

Наличие в биптатах лимфоузлов диффузной пролиферации однородных лимфоидных клеток со светлыми ядрами; в отличие от лимфомы, отсутствуют признаки атипизма и полиморфизма. В отпечатках лимфоузла обнаруживаются зрелые лимфоциты и пролимфоциты;

Тотальная диффузная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга при трепанобиопсии крыла подвздошной кости, в стернальном пунктате выраженная пролиферация зрелых лимфоцитов (около 20-40%);

Умеренный лейкоцитоз в периферической крови - около 20000-50000 в 1 мкл; в лейкоцитарной формуле около 60-80% лимфоцитов и умеренная нейтропения (количество нейтрофилов составляет до 20% и более).

Эта форма хронического лимфолейкоза носит быстропрогрессирующее течение, медиана выживаемости составляет 36 месяцев (Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л., 2003). Диагностика опухолевой формы ХЛЛ сразу же является основанием для назначения цитостатической терапии.

Спленомегалическая (селезеночная) форма

Спленомегалическая форма по существу была выделена уже при определении стадии хронического лимфолейкоза по Rai, когда оказалось, что стадия процесса, текущего только с лимфоцитозом и увеличением селезенки - II стадия, прогностически более благоприятна, чем все остальные, кроме нулевой, проявляющейся только лимфоцитозом в крови и костном мозге.

I. Dighiero с соавт. (1979) предложили выделить селезеночную форму хронического лимфолейкоза с преимущественным увеличением селезенки при умеренном увеличении лимфатических узлов и различным уровнем лейкоцитов. Селезенка у таких пациентов может занимать большую часть брюшной полости и при прогрессировании заболевания вызывать компрессионный и болевой синдромы.

От лимфоцитомы селезенки эта форма отличается диффузным ростом лимфатических элементов в костном мозге (трепанобиоптат), лимфатических узлах, селезенке. Нередко увеличивается (не очень значительно) и печень. Количество лейкоцитов в периферической крови может быть различным, но обычно лейкоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Часто наблюдается гемолитическая анемия.

Медиана выживаемости таких пациентов составляет 62 месяца (Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л., 2003).

Абдоминальная форма

Если на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфатическими узлами брюшной полости, такая форма ХЛЛ называется абдоминальной. Для выявления увеличенных внутрибрюшинных лимфоузлов используют УЗИ и КТ.

Пролимфоцитарная форма

Пролимфоцитарная форма отличается, прежде всего, морфологией лимфоцитов, которые в мазках (крови и костного мозга), отпечатках имеют крупную четкую нуклеолу. Конденсация хроматина в ядре, как показывает электронная микроскопия, выражена умеренно и в основном по периферии. В гистологических препаратах лимфатических узлов и селезенки при этой форме лейкоза лимфоциты также содержат нуклеолы. Иммунологическая характеристика выявляет В- (80%), и Т-клеточную (20%) природу пролимфоцитарного лимфолейкоза.

В отличие от В-лимфоцитов типичного хронического лимфолейкоза при данной форме на поверхности лейкозных лимфоцитов обнаруживается обилие иммуноглобулинов, чаще М - или D-типа; кроме того, эти лимфоциты образуют мало розеток с эритроцитами мыши. По выражению А.И Воробьева и соавт. (2003), «по характеристике иммунологических маркеров пролимфоцитарная форма старше обычного злокачественного лимфолейкоза». При этой форме ХЛЛ очень часто определяют хромосомные аномалии.

Основными клинико-лабораторными особенностями пролимфоцитарной формы являются:

Возраст больных в 50% случаев старше 70 лет;
выраженная слабость, похудание, наклонность к геморррагиям;
значительная спленомегалия
не выраженное увеличение лимфатических узлов;
инфильтрация лейкемическими клетками кожи в области туловища, лица, рук, появление папулезной, незудящейся сыпи (приблизительно у 1/3 больных с Т-пролимфоцитарным лейкозом;

Изменения в анализе периферической крови: у 70-80% больных количество лимфоцитов превышает 100000 в 1 мкл (100х10 9 /л), при этом 30-50% всех лимфоцитов представлены пролимфоцитами; характерны анемия и тромбоцитопения;
положительная цитохимическая реакция лимфоидных клеток на активность кислой фосфотазы (в форме гранул, иногда формирующих блок, полностью подавляется тартратом); около половины клеток содержит а-нафтилэстеразу; в лимфоидных клетках обнаруживается гликоген в виде мелких гранул; реакция на миелопероксидазу отрицательная;
выраженная пролиферация пролимфоцитов в костном мозге (по данным миелограммы);
быстрое прогрессирование заболевания и низкая эффективность цитостатической терапии.

Средняя продолжительность жизни пациентов с пролимфоцитарной формой ХЛЛ около 3 лет.

Костномозговая форма

Впервые была описана в 1937 г. Storti под названием limfadenia ossium. Для этой формы характерны быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга диффузно растущими зрелыми лимфоцитами. Лимфатические узлы не увеличены, селезенка за очень редким исключением также не увеличена, печень нормальных размеров.

Морфологически отмечается гомогенность структуры ядерного хроматина, иногда его пикнотичность, реже имеются элементы структурности, отдаленно напоминающие бластную; цитоплазма с выраженной базофилией, узкая, часто обрывчатая. Прогноз - крайне неблагоприятный.

В качестве примера приводим два случая, типичного классического течения хронического лимфолейкоза и редкой формы этого заболевания.

Клинические примеры

Больной А., 1933 г.р. Диагноз «Хронический лимфолейкоз» был впервые выставлен в 1991г. При первичной диагностике имела место стадия А по классификации Binet. Периферические лимфоузлы не более 2см в диаметре. На коже и видимых слизистых геморрагического синдрома нет. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень по краю реберной дуги. Селезенка не увеличена.

Клинический анализ крови: гемоглобин - 140 г/л, эритроциты - 4,5 х 10 12 /л, лейкоциты - 27х10 9 /л, тромбоциты - 180х10 9 /л, сегментоядерные - 12%, моноциты - 2%, лимфоциты 85%.

С 1991 по 1996 гг. за больным велось динамическое наблюдение в условиях поликлиники. В 1996 г. отмечено увеличение лимфатических узлов до 2 см в диаметре. Нижний полюс селезенки стал пальпироваться в левом подреберии. Была назначена первично-сдерживающая терапия хлорамбуцилом. С 1996 по 2005 г. на фоне первично-сдерживающей терапии прогрессии заболевания не отмечалось.

С 2005 г. в связи со значительным увеличением селезенки (нижний полюс пальпировался на уровне тазовых костей) и печени (нижний край пальпировался на 12 см ниже края реберной дуги), генерализованной лимфаденопатией (лимфатические узлы увеличены до 4-5 см, плотноэластической консистенции, спаяны в конгломераты), стали проводить курсовую цитостатическую терапию (монотерапия циклофосфаном, курсы полихимиотерапии по протоколам СР, СОР, СНОР).

С 2008 года начата терапия по протьоколу FCR, проведено 8 курсов (2008-2009 гг). Перед началом терапии по протоколу FCR размеры периферических лимфатических узлов всех групп до 3-4 см, спаяны в конгломераты. По данным КТ, увеличены медиастинальные, внутрибрюшин-ные и забрюшинные лимфоузлы, спаяны в конгломераты. Печень - нижний край пальпировался на 10 см ниже края ребернгой дуги.

Нижний полюс селезенки пальпировался на уровне пупка. Клинический анализ крови: гемоглобин - 65 г/л, эритроциты - 2,5х10 9 /л, лейкоциты - 120х10 9 /л, тромбоциты - 80х10 9 /л, сегментоядерные - 2%, лимфоциты 98%. После проведения 8 курсов RFC была достигнута полная ремиссия ХЛЛ. Лимфоузлы всех групп в пределах нормы. Геморрагического синдрома на коже и видимых слизистых нет. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Живот мягикий, безболезненный при пальпации. Печень по краю реберной дуги. Селезенка пальпаторно не определялась.

Ремиссия сохранялась с 2009 по 2014 гг. В ноябре 2014 г. - рецидив. Периферические лимфоузлы всех групп увеличены до 3-4 см, спаяны в конгломераты, каменистой плотности. Нижний полюс селезенки пальпируется на уровне тазовых костей. По данным КТ увеличены медиастинальные, внутрибрюшинные и забрюшинные лимфоузлы.

Клинический анализ крови: гемоглобин - 95 г/л, эритроциты - 3,0х10 12 /л, лейкоциты - 17х10 9 /л, тромбоциты - 100х10 9 /л, сегментоядерные - 5%, лимфоциты 95%. По данным гистологического исследования лимфоузла диагностирована трансформация в крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера).

Больной К., 32 года, впервые поступил в гематологическое отделение Амурской областной клинической больницы в ноябре 2010г. При прохождение мед. осмотра в гемограмме выявлены изменения - лейкоцитоз, лимфоцитоз, клинически - спленомегалия. Больной направлен на консультацию к гематологу в Амурскую областную консультативную поликлинику. Пациент госпитализирован в гематологическое отделение с целью обследования и определения дальнейшей тактики ведения.

При поступлении: состояние стабильное, жалобы на незначительную слабость. Кожный покров чистый, обычной окраски, геморрагического синдрома нет. Периферические лимфоузлы не увеличены В легких дыхание везикулярное, ослабленное в верхних отделах слева, единичные сухие хрипы, частота ударов (ЧД) 18 в мин. Тоны сердца ритмичны, приглушены, частота сердечных сокращений (ЧСС) 78 в мин, артериальное давление (АД) 120/80 мм.рт.ст. Живот мягкий безболезненный, печень по краю реберной дуги, селезенка - занимала большую часть живота: нижний полюс пальпировался на уровне тазовых костей, правая граница - от пупка вправо на 10 см. Стул и диурез в норме.

В клиническом анализе крови при первичном поступлении от 23.11.10г.: гемоглобин - 112г/л; эритроциты - 3,54х10 12 /л; лейкоциты - 156,6х10 10 /л; тромбоциты - 90х10 9 /л; скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 50 мм/ч, пролимоциты - 77%, сегментоядерные- 3%, лимфоциты - 20%.

Б/х анализ крови от 23.11.10: глюкоза - 6,1 ммоль/л; билирубин - 16,6-13,2-3,4 мкмоль/л; мочевина - 4,7 ммоль/л; белок - 70г/л, АСТ - 64МЕ/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 34МЕ/л, тимоловая проба-2,0, фибриноген-3,0 г/л, протромбиновый индекс (ПТИ) - 55%.

Иммуноферментный анализ (ИФА) на гепатиты от 23.11.10: отрицательный. Кровь на RW от 23.11.10: отрицательный. Кровь на ВИЧ от 23.11.10: отрицательный.

Миелограмма от 23.11.10 №80: получен гиперклеточный костный мозг, регенерация мегакариоцитарного ростка, увеличение лимфоидных элементов - 34,6% (18,6% пролимфоциты)

Иммунофенотипирование от 25.11.10: CD3-15,3%; CD3CD4-49,6%; CD5-27,0%; CD8-41,1%; CD4/CD8-1,2%; CD10-33,8%; CD19-62,0%; CD20-69,7%; CD22-43,7%; CD23-4,0%; CD25-48,3%; CD38-18,9%; HLA-DR-60,9.

УЗИ внутренних органов от 27.11.10: Гепатоспленомегалия (печень - ПД 160мм, ЛД 95 мм, портальная вена - 12 мм; селезенка - около 300х128 мм, селезеночная вена - 11 мм), селезенка гигантских размеров. Уплотнение по ходу портальных трактов печени. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы.

Трепанобиопсия подвздошной кости от 25.11.10 №21421: среди костных балок участки костного мозга, в которых соотношение кроветворного костного мозга и жировой ткани 95:5. Диффузная инфильтрация зрелыми лимфоцитами. Мегакариоциты единичные.

Учитывая данные проведенного исследования, пациенту был выставлен диагноз: Лимфома селезёнки с лейкемизацией.

6.12.2010г выполнена спленэктомия. Перенёс удовлетворительно. Гистологические препараты (блоки) были направлены в РОНЦ им.Блохина. Гистология 1639/11 (РОНЦ им. Блохина): в гистологических препаратах, изготовленных из предоставленных блоков, в срезах ткани селезенки гистоархитектоника нарушена за счет массивного диффузного инфильтрата из мономорфных небольших лимфоидных клеток с округлыми ядрами, в которых визуализируется маленькое ядрышко.

В сосудах капиллярного и синусоидного типа - мелкие лимфоидные клетки с вышеописанной морфологией. На срезах с парафинового блока проведено иммуногистохимию (ИГХ) - исследование с испотльзованием антител. Клетки диффузного опухолевого инфильтрата мономорфно экспрессируют СД20, Jg M. С другими маркерами в опухолевых клетках реакции негативны. Среди опухолевого субстрата видны скопления Т-клеток СД2+, СД3+, СД4+, СД5+, СД8+ (лимфоидные, литториальные клетки). Заключение: С учетом клинико-лабораторных данных, морфологических особенностей и иммунофенотипа в ткани селезенки поражение субстратом В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза.

По полученным результатам иммуногистохимического исследования пациенту выставлен диагноз: В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз. Пациенту проведено 6 курсов полихимиотерапии (ПХТ) по протоколу «FCR». Последний курс в августе 2011г. Достигнута полная ремиссия заболевания, которая сохраняется по настоящее время.

В настоящее время (апрель 2015 г) состояние удовлетворительное. Периферические лимфоузлы всех групп не более 1 см. в диаметре. По данным КТ лимфоузлы средостения, забрюшинные и внутрибрюшинные не увеличены. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не увеличена. Клинический анализ крови от апреля 2015г.: гемоглобин - 151 г/л; эритроциты - 5,02х10 12 ; лейкоциты - 8,5х10 12 ; тромбоциты - 365х 10 9 ; СОЭ - 4мм/ч, сегментоядерные - 43%, эозинофилы - 8%, моноциты - 8%, лимфоциты - 41%.

Терминальная стадия

Терминальная стадия ХЛЛ характеризуется резким прогрессирующим ухудшением общего состояния больных, истощением, выраженной интоксикацией, исчезновением аппетита, высокой температурой тела. Гипертермия может быть обусловлена не только самим ХЛЛ, нередко она связана с развитием туберкулеза легких или присоединением тяжелой бактериальной пневмонии.

Для терминальной стадии характерно развитие тяжелых осложнений. В первую очередь это инфекционно-воспалительные процессы с локализацией в различных органах и системах. Тяжелая генерализованная инфекция часто является причиной смерти больных ХЛЛ.

Течение хронического лимфолейкоза могут осложнять пневмококковая, стрептококковая пневмония, герпетическая инфекция и др. Возможны инфекционные поражения не только легких, но и мочевыводящих путей, кожи. Развитию инфекционно-воспалительных процессов при ХЛЛ способствуют нарушения иммунной системы, гипогаммаглобулинемия.

Герпетическая инфекция может осложнить течение ХЛЛ на любой стадии, но особенно в терминальной фазе заболевания. Чаще это опоясывающий лишай, у многих больных вирус герпеса может вызвать генерализованное поражение кожи, слизистых оболочек полости рта, ЖКТ, мочеполовой системы.

Одним из грозных клинических признаков терминальной фазы ХЛЛ является тяжелая почечная недостаточность. Она обусловлена инфильтрацией почечной ткани лейкозными клетками и проявляется развитием олигоанурии со значительным повышением в крови содержания мочевины, креатинина, остаточного азота. Тяжелая почечная недостаточность может послужить причиной смерти больных ХЛЛ.

В терминальной фазе хронического лимфолейкоза возможно развитие нейролейкемии в связи с интенсивной инфильтрацией мозговых оболочек молодыми лимфоцитами. Клиническая картина нейролейкемии при ХЛЛ соответствует таковой при остром лейкозе и проявляется сильными головными болями, рвотой, развитием менингеального синдрома, парезов черепномозговых нервов, периферическими параличами. Лейкозная инфильтрация корешков спинномозговых нервов сопровождается интенсивными «корешковыми» болями.

В терминальной фазе в связи с лимфоидной инфильтрацией могут развиваться тяжелая кардиопатия, приводящая к недостаточности кровообращения, поражение легких с симптоматикой выраженной дыхательной недостаточности, экссудативный плеврит (его необходимо дифференцировать с экссудативными плевритом туберкулезного генеза).

Характерным признаком терминальной стадии ХЛЛ является выраженная анемия. Она обусловлена сокращением красного кроветворного ростка в связи с лимфоидной инфильтрацией костного мозга, интоксикацией и аутоиммунными механизмами. Характерны также тромбоцитопения и усиление явлений геморрагического диатеза.

У некоторых больных в терминальной стадии развивается бластный криз, но чаще наблюдается трансформация в другие лимфопролиферативные заболевания. В терминальном периоде ХЛЛ отмечается значительное прогрессирующее увеличение лимфатических узлов и селезенки. Обычно это свидетельствует о трансформации ХЛЛ в злокачественные лимфопролиферативные заболевания. Известно, что хронический лимфолейкоз может трансформироваться в синдром Рихтера, в пролимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, плазмаклеточный лейкоз, миеломную болезнь.

Синдром Рихтера

Синдром (трансформация) Рихтера - это переход ХЛЛ в диффузную, агрессивную крупноклеточную иммунобластную лимфому, состоящую из крупных В-лимфоцитов. Описан в 1928 г. Наблюдается у 3-10% больных с прогрессирующей формой ХЛЛ. В развитии этого синдрома большая роль принадлежит мутации гена р53.

Основными клиническими признаками синдрома Рихтера являются (Robertson и соавт., 1993; Османов Д.Ш., 2007):

Прогрессирующее увеличение лимфатических узлов, они приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, в том числе и лимфатические пути, что вызывает появление болей и отека; у многих больных развивается ретроперитонеальная лимфаденопатия;

Повышение температуры тела;

Уменьшение массы тела;

Увеличение степени гепатомегалии;

Развитие массивной спленомегалии;

Появление неврологической симптоматики вследствие вовлечения в патологический процесс ЦНС;

Клинические признаки выраженной инфильтрации опухолевыми клетками других органов - желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) , легких, почек;

Высокий уровень в сыворотке крови лактатдегидрогеназы и моноклоновая гаммапатия (выявляется при электрофорезе белков).

Диагноз рихтеровской трансформации уточняется биопсией лимфатических узлов. Характерным является наличие в биоптатах больших иммунобластных клеток, которые имеют выраженную базофильную цитоплазму и ядро неправильной формы с нуклеолами. В костном мозге обнаруживается инфильтрация этими незрелыми клетками, которые могут вызывать очаги остеолиза.

Продолжительность жизни больных с синдромом Рихтера составляет около 6-12 месяцев (Османов Д.Ш., 2007).

Трансформация в пролимфоцитарный лейкоз

Приблизительно у 15% больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом в процессе опухолевой прогрессии кроме малых лимфоцитов в периферической крови могут появляться пролимфоциты, количество которых может достигать от 10 до 90 %. Это свидетельствует о трансформации ХЛЛ в пролимфоцитарный лейкоз.

Клиническая картина при этом в целом соответствует клинической картине ХЛЛ, но отличительным признаком является прогрессирующая, очень выраженная спленомегалия. У некоторых больных обнаруживается транслокация t(6;12). Больные хроническим лимфолейкозом с трансформацией в пролимфоцитарный лейкоз значительно хуже реагируют на проводимую химиотерапию, у них сокращается продолжительность жизни. По данным Chani и соавт. (1986), после трансформации продолжительность жизни больных ХЛЛ составляет 9 месяцев.

Трансформация в острый лейкоз

Очень редко, приблизительно в 2% случаев, наступает трансформация ХЛЛ в острый лимфобластный лейкоз. Установлено, что при этом лейкозный клон происходит из того же клона В-клеточной направленности, что и при ХЛЛ. Бластная трансформация ассоциируется с увеличением экспрессии гена с-MYC и генов, отвечающих за синтез иммуноглобулинов.

Лейкемические бластные клетки экспрессируют терминальную дезоксинуклеотидтрансферазу (TdT) , высокий уровень поверхностного иммуноглобулина и главного комплекса гистосовместимости (HLA-DR) . Клинические проявления заболевания соответствуют клинике острого лимфобластного лейкоза.

В редких случаях наблюдается трансформация ХЛЛ во множественную миелому. При этом предполагается существование отдельного патологического клона плазматических клеток в костном мозге.

В.В. Войцеховский, Т.В. Заболотских, С.С. Целуйко, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко

ЯНВАРЬ - МАРТ 2008

КЛИНИЧЕСКАЯ

ОНКОгематология

РЕДКИЕ И СЛОЖНЫЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Синдром Рихтера с первичным поражением кожи у больного хроническим лимфолейкозом

М. А. Волкова , М. Ю. Кичигина , Д. Ш. Османов , А. М. Ковригина ,

Н. А. Пробатова , А. И. Павловская , М. А. Френкель ,

Н.Н. Тупицын , Е.Н. Шолохова , А. И. Карселадзе , Е. А. Никитин ,

А.В. Пивник , В. А. Тумаков , Р. А. Махмудов

РЕФЕРАТ_________________________

Приводится описание больного, у которого в возрасте 48 лет диагностирован хронический лимфолейкоз. Периодически получал различные курсы химиотерапии, включающие алкилирующие препараты, пуриновые аналоги (флударабин), антрациклины (митоксантрон), моноклональные антитела (мабтера), кортикостероидные гормоны (дек-саметазон). На 4-м году заболевания у больного появились опухолевые образования на коже головы, туловища и конечностей, слизистой носа и ротоглотки. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях диагностировано развитие диффузной В-крупноклеточной лимфомы - синдром Рихтера.

Ключевые слова

хронический лимфолейкоз, кожа, синдром Рихтера

Richter syndrome with primary cutaneous presentation in a patient with chronic lymphocytic leukemia

M.A.Volkova , M.Yu. Kitchigina , E.A.Osmanov , A.M. Kovrigina , N.A. Probatova , A.A. Pavlovskaya , M.A. Frenkel , N.N. Tupitsyn , E.N. Sholokhova , A.I. Karseladse , E.A. Nikitin , A.V. Pivnik ,

V.A. Tumakov , R.A. Mahmudov

It is a case report of the patient with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who received treatment with alkylating agents, purine analogs, anthracyclines, rituximab, glucocorticoids, and after 4 years of the disease developed Richter syndrome with primary presentation in the skin.

chronic lymphocytic leukemia, skin, Richter syndrome

N.N.Blokhin Cancer Research Center, Moscow; Research Hematology Center, Moscow; N.I.Pirogov National Medico-Surgical Center, Moscow;

Regional Hospital, Ivanovo

Контакты: [email protected]

ВВЕДЕНИЕ

Специфическое поражение кожи при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) встречается редко. L.Cerroni et al,1 располагающие, судя по имеющимся публикациям, наибольшим количеством наблюдений, сообщают о 42 больных ХЛЛ, исследованных по поводу специфического поражения кожи в дерматологической клинике за 25 лет (с 1969 по 1994 г.). K. Agnew et al2 среди 750 больных ХЛЛ, наблюдавшихся ими за 30-летний период, отметили разнообразные кожные образования у 40 пациентов, однако, лишь у трех из них поражения кожи имели характер лимфоидных инфильтратов со специфической для ХЛЛ иммуногистохимической картиной.

Описываемые разными авторами специфические поражения кожи разнообразны по внешнему виду - это папулы, пятна, узелки или довольно большие опухолевые образования. Они могут быть локальными или носить генерализованный характер, располагаясь на голове и шее, туловище и конечностях. Некоторые авторы указывают, что наиболее характерными места-

ми локализации специфических поражений кожи являются области сосков, мошонка и ушные раковины.3 В старых учебниках дерматологии эти области указывались как наиболее характерные в тех случаях, когда кожные поражения развивались в самом начале ХЛЛ.4

Иногда специфические поражения кожи появляются на месте рубцов, оставшихся после перенесенного herpes simplex или, чаще, herpes zoster.1 Изъязвления для поражений кожи при ХЛЛ нехарактерны.

В отдельных наблюдениях специфические поражения кожи появляются в самом начале развития ХЛЛ и являются первым поводом для обращения больного к врачу. Морфологическое и иммуногистохимическое исследования в этих случаях, как правило, выявляют мономорфные инфильтративные образования, состоящие из малых CD5- и CD19-позитивных лимфоцитов, экспрессирующих на поверхности иммуноглобулины с рестрикцией легкой цепи. Во всех исследованных случаях с помощью полимеразной цепной реакции удалось подтвердить принадлежность лимфоцитов, образующих кожные инфильтраты, и лимфоци-

ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН; Гематологический научный центр РАМН; Национальный

медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова; ОГУЗ Ивановская областная клиническая больница

Синдром Рихтера

тов костного мозга данного больного к одному клону.3-5 Как правило, в инфильтратах обнаруживается и небольшое количество Т-лимфоцитов. Т-клеточная инфильтрация в этих случаях является поликлоновой, ее можно расценивать как реактивную, являющуюся отражением местной иммунной реакции в ответ на возникновение опухоли.1

Иногда, однако, в описанных случаях специфическое поражение кожи при ХЛЛ имело морфологические черты крупноклеточной лимфомы. Кожа могла быть единственной локализацией лимфомы или сочетаться с поражением крупноклеточной лимфомой других органов и тканей - лимфоузлов, селезенки, печени.

Развитие диффузной крупноклеточной лимфомы у больного ХЛЛ, описанное впервые M. Richter6 в 1928 г. и впоследствии названное его именем - синдром Рихтера,7 является исходом ХЛЛ, по разным данным, у 2-6% больных.8-10 Развитие синдрома Рихтера обычно характеризуется появлением общих симптомов - повышением температуры и потерей массы тела, проливными потами, слабостью и быстрым увеличением одного или, чаще, группы лимфоузлов, селезенки, печени. Появление кожных инфильтратов как проявление синдрома Рихтера является исключительно редким и, насколько нам известно, сообщения об этом ограничиваются несколькими публикациями.1,2,8,11-14 Так, L. Robertson и et al,8 опубликовавшие наибольшее количество наблюдений синдрома Рихтера у больных ХЛЛ, отметили кожные поражения всего у 2 из 39 больных. L. Cerroni et al1 диагностировали синдром Рихтера у 2 из 42 больных ХЛЛ, обратившихся в дерматологическую клинику по поводу поражения кожи.

Приводим собственное наблюдение развития синдрома Рихтера с поражением кожи у больного ХЛЛ. Оно является единственным в нашей практике среди сотен больных, наблюдавшихся по поводу ХЛЛ.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Больной П., 52 лет, обратился в РОНЦ им. Н.Н.Блохина в ноябре 2005 г. по поводу появления бугристых образований на коже головы, туловища и конечностей и быстрого увеличения их размеров и количества.

Из анамнеза известно, что в июле 2001 г. при обращении к врачу по месту жительства по поводу острого респираторного заболевания у больного был диагностирован ХЛЛ. Количество лейкоцитов в то время составляло 19х 109/л, из них лимфоцитов - 67%. В миелограмме лимфоциты составляли 68,2%. Поскольку уровень гемоглобина, количество эритроцитов и тромбоцитов были нормальными, лечение больному назначено не было. В феврале 2002 г. количество лейкоцитов в крови достигло 49 х 109/л, из них лимфоцитов - 86%. Содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов оставались нормальными, размеры лимфоузлов - лишь незначительно увеличенными. Лечения не получал.

В мае 2002 г. количество лейкоцитов в крови увеличилось до 62 х 109/л, из них лимфоцитов - 92%. Больной консультирован в Гематологическом научном центре РАМН. Было рекомендовано лечение по схеме СОР с последующей поддерживающей терапией циклофосфаном или хлорбутином. Больной получил 6 курсов СОР, после чего 1-2 раза в неделю получал циклофосфан по 300 мг. Состояние оставалось удовлетворительным до февраля 2003 г., но отмечалось постепенное увеличение размеров лимфоузлов в шейнонадключичных, подмышечных и паховых областях, стала пальпироваться селезенка. При иммунофенотипировании клеток крови и костномозгового пунктата (РОНЦ РАМН, 20.02.03) был подтвержден диагноз ХЛЛ (в крови CD19+CD5+лимфоциты составляли 61,9%, CD19+Cd23+------ 47%, CD38+----15,1%, в костномозго-

вом пунктате CD19+ CD19+CD5+ лимфоциты составляли 79,8%, CD19+ CD23+ - 45,3%, CD38+ - 15,3%).

В феврале 2003 г. больной вновь консультирован в Гематологическом научном центре РАМН, где ему было рекомендовано лечение по схеме R-MFCD: ритуксимаб (мабтера), митоксантрон, флу-дарабин, циклофосфан, дексаметазон. В течение года получил всего 6 циклов терапии указанными препаратами: 3 с мабтерой и 3 без

Рис. 1. Картина поражения кожи головы до лечения

Рис. 2. Тот же участок кожи головы после лечения

мабтеры. После этого с декабря 2004 г. до мая 2005 г. получал лишь лечение циклофосфаном. В мае 2005 г. в связи с вновь отмеченным увеличением количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови начато лечение флударабином в сочетании с мабтерой. Всего получил 3 курса такой терапии, последний - в сентябре 2005 г.

В июне 2005 г. больной впервые отметил появление на слизистой рта и на коже по всему телу разнообразных по форме, размерам и цвету образований. Некоторые из них носили характер пятен без четких границ, но чаще это были разные по величине плотные бугристые красновато-синюшные опухолевидные образования. Они несколько уменьшались в размерах во время курса терапии, но через несколько дней после окончания лечения приобретали прежние или даже более значительные размеры. В сентябре появилось опухолевидное образование в полости носа, затрудняющее носовое дыхание.

Больной обратился в РОНЦ и 17.11.05 был госпитализирован в отделение химиотерапии гемобластозов.

При поступлении общее состояние удовлетворительное, активен. Голос изменен в связи с практически полным отсутствием носового дыхания. На коже головы, туловища и конечностей - множественные выпуклые, округлые красновато-синюшные опухолевые образования размерами от горошины до крупного грецкого ореха (рис. 1), некоторые имеют нечеткие края и диаметр до 7 - 8 см. На слизистой рта и в углах глаз имеются мелкие образования такого же вида. На переднебоковой поверхности правой голени под кожей пальпируется плотное образование размерами 12 х 7 см. Кожа над ним не изменена, температура кожи не повышена.

Отмечается увеличение периферических лимфоузлов - затылочных, подчелюстных, шейных, подбородочных, их размеры от 2 х 1,5 до 2х3 см. Паховые лимфоузлы увеличены значительно и образуют конгломераты - справа 8 х 10 см, слева 4 х 5 см, плотной консистенции. Печень не пальпируется, пальпируется край селезенки в положении на правом боку.

При рентгенографии и компьютерной томографии органов грудной клетки обнаружены множественные увеличенные лимфоузлы в корневых зонах обоих легких. При ультразвуковом исследовании подтверждено увеличение периферических

М.А. Волкова и соавт.

лимфоузлов и селезенки, которая имеет размеры 16,3 X 9,2 см, обнаружены увеличенные лимфоузлы в брюшной полости по ходу мезентериальных сосудов диаметром до 2 X 3 см.

При ультразвуковом исследовании мягких тканей

правой голени обнаружено образование пониженной эхогенности, распространяющееся практически от коленного до голеностопного суставов. Вокруг голеностопного сустава признаки отека мягких тканей. При допплерографии в обнаруженном образовании определяется интенсивный кровоток.

Анализ крови от 18.11.05: гемоглобин - 127 г/л, эр. - 4,64 X 1012/л, л. - 8,12 X 109/л, тр. - 111 X 109/л, пал. - 6%, сегм. - 42%, эоз. - 3%, лимф. - 39%, мон. - 10%.

При биохимическом анализе крови постоянно отмечалось некоторое увеличение содержания глюкозы - 6,6-6,7 ммоль/л (норма до 6,1), общего билирубина - 23-25 мкмоль/л (норма до 20), снижение уровня общего белка - 61-62 г/л (норма 66-87) и постоянно повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) - от 625 до 734 ед/л (норма до 450).

Миелограмма от 18.11.05. Костный мозг умеренноклеточный, гранулоцитарный и эритроидный ростки сужены (сумма гранулоцитов - 53,6%, сумма клеток эритроидного ряда - 12,6%), лимфоциты, преимущественно зрелые формы, составляют

31,4%. Иммунофенотип характерен для В-ХЛЛ: CD19+CD23+-

45,6%, CD19+CD5+ - 49%. Обращало внимание высокое содержание лимфоцитов, экспрессирующих антиген CD38 - 62,9%.

При цитогенетическом исследовании (метод FISH) в 52% клеток обнаружена делеция 11q, в 23% клеток - делеция

При определении мутационного статуса генов вариабельного региона тяжелых цепей иммуноглобулинов выявлена клональная перестройка VH генов третьего семейства. Вариабельный регион кодирован генами VH3-64, D3-3, JH6. При сопоставлении имеющейся у больного и герминальной последовательности гена VH3-64 степень гомологии составила 96,9%. Это свидетельствует о наличии соматических мутаций VH генов (при отсутствии таких мутаций степень гомологии исследуемого и зародышевого генов составляет 99-100%).

При трепанобиопсии подвздошной кости обнаружен гиперклеточный костный мозг за счет интерстициального разрастания лимфоидных клеток типа малых лимфоцитов и многочисленных пролимфоцитов.

При иммуноцитологическом исследовании био-птата кожи обнаружен выраженный полиморфно-клеточный лимфоидный инфильтрат. Мелкие лимфоидные клетки представлены Т-лимфоцитами, среди которых преимущественно встречаются CD8-положительные клетки. Опухолевый инфильтрат представлен В-клетками с иммунофенотипом CD19+CD20+CD21- CD5+CD10-CD23-. По сравнению с клетками костного мозга клетки опухолевого инфильтрата в коже отличаются крупными размерами и отсутствием антигенов CD23 и CD21. Экспрессия маркера CD38 сохраняется на большинстве клеток. В-клеточный иммунофенотип опухолевых клеток, слабая экспрессия антигена CD20, типичная для ХЛЛ, экспрессия антигена CD5 в сочетании с утратой антигена CD23 позволили расценить изменения в дерме как проявление развития у больного ХЛЛ крупноклеточной В-клеточной лимфомы.

При гистологическом исследовании биоптата кожи во всех отделах дермы и гиподерме обнаружен массивный инфильтрат из лимфоидных клеток типа малых лимфоцитов и пролимфоцитов, увеличено количество параиммунобластов, расположенных дискретно. При иммуногистохимическом исследовании обнаружена экспрессия лимфоидными клетками инфильтрата антигенов CD45, CD20, IgM, Bcl2, очаговая экспрессия CD23, слабая экспрессия CD21. Ki 67 экспрессируют 20-25% клеток. Указанные морфологические и иммуногистохимические данные также позволили трактовать обнаруженные изменения как начальные проявления развития синдрома Рихтера - крупноклеточной лимфомы.

Больному проводилось лечение по схемам DHAP (цисплатин 200 мг, высокие дозы цитарабина - 8000 мг, дексаметазон 80 мг) EMVP (метотрексат 2000 мг, этопозид, винкристин, преднизолон), MINE (месна, ифосфомид, митоксантрон, этопозид), высокие дозы метотрексата в монорежиме. Применение каждой из указанных схем давало лишь кратковременный эффект (не более чем на 2-3 дня) уменьшения размеров опухолевых образований (рис. 2).

При повторном исследовании миелограммы 09.03.06 среди лимфоидных элементов определялись в небольшом количестве

(6%) крупные монструозные клетки неправильных очертаний. Форма ядер этих клеток складчатая, структура хроматина нежная. В ядрах определяется по одной крупной нуклеоле. Окраска цитоплазмы этих клеток умеренно или выраженно базофильна, в части клеток имеется вакуолизация. Зернистость не определяется. Эти клетки были расценены как клетки крупноклеточной лимфомы.

Несмотря на постоянно проводимое лечение, состояние больного постепенно ухудшалось, присоединились подъемы температуры, проливные поты, нарастала слабость. Больной был выписан из клиники в марте 2006 г. и вскоре умер в больнице по месту жительства в момент кровотечения из одного из опухолевых образований. Вскрытие не производилось по требованию родственников.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленное наблюдение касается больного, у которого в возрасте 48 лет был диагностирован ХЛЛ, по поводу чего он получал многократные курсы терапии, включающие алкилирующие препараты, пуриновые аналоги, антрациклины и моноклональные антитела. Через 4 года у больного развился синдром Рихтера с поражением кожи. Лечение оказалось неэффективным.

Как известно, средний возраст заболевших ХЛЛ, по данным разных авторов, составляет 65-69 лет. При общей редкости синдрома Рихтера некоторые авторы отмечают более частое его развитие у молодых пациентов.

Так, в исследовании, включившем 1011 больных ХЛЛ, общая частота синдрома Рихтера составила 2,2%, при этом у больных моложе 55 лет он встречался в 5 раз чаще, чем у больных более старших возрастных групп: 5,9 и 1,2% соответственно (р < 0,00001).15

У нашего больного в трепанате костного мозга при поступлении в отделение химиотерапии гемобластозов РОНЦ (через 4 года от начала заболевания) обнаружено большое количество пролимфоцитов, что обычно не встречается у больных с благоприятным течением ХЛЛ и является плохим прогностическим признаком. Поскольку до поступления в РОНЦ больному трепанобиопсия костного мозга не делалась, неизвестно, были ли пролимфоциты в трепанате в начале болезни или появились на более позднем этапе уже как признак изменения характера заболевания.

Роль увеличения количества пролимфоцитов в прогнозе ХЛЛ показана в работе Y. Ma et al.16 Периодически исследуя костномозговые пунктаты больных ХЛЛ, авторы отметили, что у ряда пациентов с течением времени среди большого числа типичных лимфоцитов обнаруживаются отдельные крупные, имеющие нуклеолы клетки, превышающие размеры обычного лимфоцита в 2 раза, а иногда и размеры встречающихся при ХЛЛ пролимфоцитов. Проведенный анализ показал, что в тех случаях, когда таких клеток было более 7%, продолжительность жизни больных была достоверно более короткой, чем у остальных. Проанализировав на большом количестве наблюдений значение различных признаков для прогноза ХЛЛ, авторы отметили, что продолжительность жизни 78 больных, у которых число крупных клеток превышало 7%, была такой же, как продолжительность жизни 29 больных с синдромом Рихтера в исследуемой группе.

У нашего больного имелись хромосомные аберрации, ассоциированные с плохим прогнозом: делеция 11 q и делеция 17p, обусловливающая частичную утрату гена Тр53, обеспечивающего стабильность клеточного генома.

Из хромосомных аберраций, свойственных ХЛЛ, наиболее значимыми для развития синдрома Рихтера, по всей вероятности, являются трисомия хромосомы 12 (+12) и делеция длинного плеча хромосомы 11 (11q-). E.Matutes et al,17 обследовав 544 больных ХЛЛ, обнаружили трисомию 12 у 53% больных с крупными клетками в костном мозге и только у 9,7% (р < 0,001) без таких клеток. У нашего больного

Клиническая онкогематология

Синдром Рихтера

не было трисомии 12, но была делеция 11q- в 52% исследованных клеток. Значение делеции 11q23 при ХЛЛ хорошо известно. Больные с этой хромосомной аберрацией часто рассматриваются как больные «опухолевой формой ХЛЛ», поскольку для них характерно значительное увеличение лимфоузлов, особенно в брюшной полости и медиастинальных, а по нашим наблюдениям, также в подчелюстных и шейнонадключичных областях. Y.Zhu et al,18 обследовав 161 больного различными лимфопролиферативными заболеваниями, диагностировали синдром Рихтера у трех больных ХЛЛ, и у всех была обнаружена делеция 11q23.

Некоторые авторы отмечают, что делеция 11q23 встречается почти исключительно у больных ХЛЛ, у которых гены IgVH не имеют признаков соматических гипермутаций,19 но у нашего больного исследование мутационного статуса этих генов обнаружило наличие таких мутаций.

Следует подчеркнуть, что у нашего больного имелись две неблагоприятные хромосомные аномалии - делеция 11q и делеция 17p. Как известно, одновременно различные нарушения кариотипа при синдроме Рихтера встречаются значительно чаще, чем при ХЛЛ.16,20 Значение комбинированных нарушений кариотипа для развития синдрома Рихтера подтверждается работой Е.Matutes et al,17 обнаруживших, что в группе больных с трисомией 12 и одновременно другими хромосомными аберрациями крупные клетки с атипичной морфологией встречались у 70% больных, в то время как у больных с трисомией 12 как единственной хромосомной аберрацией - лишь в 40%.

Как уже упоминалось, до развития синдрома Рихтера с мая 2002 г. до июня 2005 г. наш больной неоднократно получал лечение комбинацией различных препаратов: 6 циклов ЦОП, после чего поддерживающую терапию циклофосфа-ном на протяжении 6-7 мес, затем 3 цикла, включающие мабтеру, митоксантрон, флударабин, циклофосфан, дек-саметазон, и 3 цикла такой же терапии без мабтеры, затем на протяжении 2-3 мес поддерживающую терапию цикло-фосфаном, после чего 3 курса лечения сочетанием мабте-ры и флударабина. Кожные изменения впервые появились у больного еще во время первого курса лечения мабтерой и флударабином.

В некоторых наблюдениях отмечается увеличение частоты синдрома Рихтера при увеличении интенсивности, числа курсов и числа различных режимов химиотерапии. Так, в MD Anderson Cancer Center с 1972 по 1992 г. наблюдались 1374 больных ХЛЛ. Синдром Рихтера развился у 39 из них, что составило 2,8%.8 В последующие 10 лет, с 1992 по 2002 г., в этом же центре наблюдались 2147 больных ХЛЛ, синдром Рихтера развился у 105 из них, что составило 4,9%. Частота синдрома Рихтера была значительно выше у больных, получивших по поводу ХЛЛ более двух различных режимов химиотерапии.15 Безусловно, оценивая роль предыдущего лечения в развитии синдрома Рихтера, нельзя не учитывать, что 2-3 и более различных режимов терапии получают больные с прогрессирующим и плохо поддающимся лечению ХЛЛ, при котором вообще чаще наблюдается развитие синдрома Рихтера.

Некоторые исследователи в последние годы отмечают более частое развитие синдрома Рихтера у больных, получавших для лечения ХЛЛ пуриновые аналоги. Так, в публикации S. Tabuteau et al20 сообщается, что синдром Рихтера наблюдался у 6% (37 из 620) больных, получавших флуда-рабин, что было достоверно выше частоты развития этого синдрома в группе больных, леченных комбинациями препаратов, не содержащими флударабина. Еще более высокую частоту синдрома Рихтера у больных, леченных флударабином, отметили P Thornton et al:21 за 10 лет, с 1990 по 2000 г., лечение флударабином или флударабином в сочета-

нии с другими препаратами (чаще всего с циклофосфаном и митоксантроном) получил 101 больной. Синдром Рихтера развился у 12 (12%) из них. Это одна из наиболее высоких из известных нам по публикациям частота развития синдрома Рихтера при ХЛЛ. Ни у кого из 12 больных не было поражения кожи. Нужно отметить, что лишь один из этих больных получал флударабин в качестве первого лечебного средства, остальные - как вторую или третью линию терапии после лечения хлорамбуцилом, преднизолоном, антра-циклинами. У 6 из 12 больных синдром Рихтера развился в течение четырех месяцев после окончания лечения флудара-бином. Такое же быстрое развитие синдрома Рихтера после лечения больных ХЛЛ и фолликулярной лимфомой комбинацией флударабина, циклофосфана и мабтеры наблюдали

Y.Cohen et al.22

Тем не менее роль пуриновых аналогов и моноклональных антител в развитии синдрома Рихтера на основании приведенных работ нельзя признать доказанной, поскольку имеются и противоположные данные. Так, L. Robertson et al8 сообщают о развитии синдрома Рихтера у 22 (3,4%) из 649 больных ХЛЛ, получавших пуриновые аналоги, и у 17 (2,3%) из 725 больных, леченных только алкилирующими препаратами, что не составляет статистически достоверной разницы. Не было разницы и в интервале от начала лечения до развития синдрома Рихтера при различных лечебных программах. Leporrier et al23 в результате проведенного большого рандомизированного исследования также не отметили разницы в частоте развития синдрома Рихтера у больных ХЛЛ, леченных и не леченных пуриновыми аналогами. T. Robak et al,24 проанализировав частоту вторых опухолей и синдрома Рихтера у 1487 больных ХЛЛ, из которых 251 больной получал только кладрибин, 913 - алкилирующие препараты и 323 - то и другое, не отметили достоверной разницы в частоте как вторых опухолей, так и синдрома Рихтера в этих группах: синдром Рихтера развился у 1% больных, леченных кладрибином, у 0,9% получавших алкилирующие препараты и у 0,6% больных, получавших оба режима терапии. Такие же результаты получены B. Cheson et al,25 проанализировавшими частоту вторых опухолей и синдрома Рихтера у 2014 больных ХЛЛ.

Патогенез синдрома Рихтера не совсем понятен до настоящего времени. Определенное значение в его развитии придают вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ). Это лимфотроп-ный вирус, которым инфицировано более 90% населения земного шара.26 Показано, что ВЭБ вызывает пролиферацию В-лимфоцитов in vitro, блокируя пути апоптоза этих клеток путем повышения экспрессии белка BCL-2.27 Клетки, инфицированные ВЭБ, оказываются менее зависимыми от действия иммунных факторов и поэтому могут дольше выживать.28 У больных с синдромом Рихтера, инфицированных ВЭБ, отмечаются особенно быстрое течение и резистентность к терапии.29 Повышенная пролиферация клеток, инфицированных ВЭБ, способствует возникновению в них геномных аберраций.

Известно, что диффузная крупноклеточная лимфома при синдроме Рихтера развивается из того же клона, что и ХЛЛ у 2/3 больных.19 В остальных случаях синдрома Рихтера обнаруживается различная клоновая принадлежность ХЛЛ и диффузной крупноклеточной лимфомы. Недавними иссле-дованиями30 подтвержден установленный ранее факт:31 истинная трансформация ХЛЛ в диффузную крупноклеточную лимфому, т. е. развитие лимфомы из лимфоцитов того же клона, который составляет субстрат ХЛЛ, обнаружена у больных, у которых IgVH гены не подверглись соматическим мутациям. В тех же случаях, когда развитие крупноклеточной лимфомы происходит у больных с мутировавшими IgVH

www .medprint.ru

М.А. Волкова и соавт.

генами, как это имело место у нашего больного, лимфома развивается из другого клеточного клона, чем ХЛЛ. В этих случаях появление крупноклеточной лимфомы следует расценивать как развитие второй опухоли у больного с дефектом иммунной системы. Несомненно, что интенсивное лечение, особенно содержащее пуриновые аналоги, вызывающие длительное угнетение Т-клеточного звена иммунитета, может способствовать развитию вторых опухолей, особенно у больных с наличием хромосомных аберраций, отражающих нестабильность клеточного генома.

Если кожные поражения развиваются как первое проявление ХЛЛ, они, как правило, хорошо поддаются лечению препаратами, используемыми для терапии ХЛЛ и лимфом низкой степени злокачественности. Е. Robak et al11 описали больного, у которого поводом для обращения к врачу было появление на коже плотных инфильтратов. Обследование больного показало, что у него имеется ХЛЛ, а морфологическое и иммунологическое исследования установили специфический характер кожных инфильтратов и принадлежность лимфоцитов из инфильтратов и лимфоцитов костного мозга больного к одному клону. Лечение кладрибином привело к нормализации картины крови и исчезновению кожных инфильтратов. Описано успешное использование местного ультрафиолетового облучения для терапии специфического поражения кожи при ХЛЛ.32

Изредка описываемые кожные Т-клеточные опухоли (грибовидный микоз, синдром Сезари), развившиеся у больных с ХЛЛ, как правило, протекают и поддаются лечению так же, как у больных без ХЛЛ.33-35

В то же время лечение синдрома Рихтера остается трудной проблемой независимо от места локализации развившейся крупноклеточной лимфомы. Как правило, ремиссии удается получить редко, и продолжительность жизни больных со времени развития синдрома Рихтера исчисляется пятью-восемью месяцами. L. Robertson et al,8 применяя интенсивные режимы терапии (СНОР-BLEO, MACOP-B, AHAP, PFA) для лечения 39 больных с синдромом Рихтера, получили эффект у 16 (42%) больных, причем у 10 больных были достигнуты полные ремиссии. Однако медиана продолжительности жизни со времени развития синдрома Рихтера составила всего 5 мес. Лишь трое больных прожили более 1 года, и у всех синдром Рихтера был диагностирован как первое проявление болезни, и ранее они никакого лечения не получали. В наблюдениях T.Han et al36 один из трех больных с синдромом Рихтера прожил более трех лет. У него синдром Рихтера также явился первым поводом для обращения к врачу и ранее по поводу ХЛЛ он никакого лечения не получал. В наблюдениях L. Robertson et al8 наибольшая продолжительность жизни при синдроме Рихтера достигнута у больных, для лечения которых был использован флудара-бин: 17 мес в среднем, в то время как у больных, получавших лечение без флударабина, - 5 мес. Учитывая это, в MD Anderson Cancer Center была разработана лечебная схема, содержащая флударабин, цитозин-арабинозид, циклофос-фан, цисплатин и гранулоцитарно-макрофагальный колони-

естимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Однако эта лечебная схема оказалась не только токсичной, но и малоэффективной: полная ремиссия достигнута лишь у одного из 16 больных.37 Несколько лучшие результаты получены при применении разработанной в MD Anderson Cancer Center схемы, которую авторы назвали hyper-CVAD: высокие дозы цикло-фосфана, винкристин, липосомальная форма даунорубици-на, дексаметазон, мабтера и ГМ-КСФ. Ремиссии достигнуты у 43% больных, в том числе у 27% (8 из 30) - полные. Средняя продолжительность ремиссий составила 8,5 мес, 9 больных прожили 12 мес, но 18% больных умерли от осложнений, связанных с лечением.38,39

Опыт трансплантации стволовых кроветворных клеток (СКК) при синдроме Рихтера пока небольшой. J.Rodriguez et al40 опубликовали данные о восьми больных с синдромом Рихтера, которым была произведена аллогенная трансплантация СКК, в том числе двум больным - от неродственного донора. Средняя продолжительность ХЛЛ до развития синдрома Рихтера составляла 48 мес. Все больные по поводу ХЛЛ, а затем в связи с развитием синдрома Рихтера получили по 2-5 различных, в том числе и содержащих флударабин, лечебных курсов. В течение первых 30 дней после трансплантации 5 из 8 больных умерли от инфекционных осложнений. Ко времени публикации 3 больных, в том числе 2 получивших трансплантацию от неродственного донора, находились в полной ремиссии в течение 14, 47 и 67 мес. В очень интересном наблюдении I. Espаnоl et al41 больному по поводу ХЛЛ была выполнена аллогенная трансплантация СКК. Через 4 мес у него развился рецидив ХЛЛ и одновременно была диагностирована диффузная крупноклеточная лимфома. После полного прекращения иммуносупрессивной терапии и проведения нескольких инфузий донорских лимфоцитов достигнута полная ремиссия и ХЛЛ, и лимфомы, которая ко времени публикации продолжалась 18 мес.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, синдром Рихтера остается заболеванием, патогенез которого выяснен не полностью, а терапия не разработана.

ЛИТЕРАТУРА

1. Cerroni L, Zenahlik P, Hofler G et al. Specific cutaneous infiltrates of B-cell chronic lymphocytic leukemia: a clinicopathologic and prognostic study of 42 patients. Am J Surg Pathol. 1996; 20:1000-10.

2. Agnew KL, Ruchlemer R, Catovsky D et al. Clinical and laboratory investigations cutaneous findings in chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2004; 150:1129-35.

3. Cerroni L, Hofler G, Back B et al. Specific cutaneous infiltrates of B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) at sites typical for Borrelia burgdorferi infection. J Clin Pathol. 2002; 29:142-7.

4. Artz L, Tappeiner J Atlas der Haut und Ge-schlechtkrankheiten. Wien, Urban und Schwarzen-berg; 1953.

5. Robak E, Robak T, Biernat W et al. Successful treatment of leukemia cutis with cladribine in a patient with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2002; 147:775-80.

6. Richter MN. Generalized reticular-cell sarcoma of lymph nodes associated with lymphatic leukemia. Am J Pathol. 1928; 4:285-92.

7. Lorhalary P, Boiron M, Ripault J et al. Chronic lymphoid leukemia secondarily associated with a malignant reticulopathy: Richter’s syndrome. Nouv Rev Fr Hematol. 1964; 78:621-44.

8. Robertson LE, Pugh W, O’Bien S et al. Richter’s syndrome: a report on 39 patients. J Clin Oncol. 1993; 11:1985-9.

9. Morrison VA, Rai KR, Peterson BL et al. Transformation to Richter’s syndrome or prolymphocytic

Клиническая онкогематология

Синдром Рихтера

leukemia (PLL): an Intergroup study (CALGB9011). Blood 1999; 94:539a.

10. Mauro FR, Foa R, Giannarelli D et al. Clinical characteristics and outcome of young chronic lymphocytic leukemia patients: a single institution study of 204 cases. Blood 1999; 94:448-54.

11. Robak E, Gora-Tybor J, Kordek R et al. Richter syndrome first manifesting as cutaneous B-cell lymphoma clonally distinct from primary B-cell chronic lymphocytic leukemia. Br J Dermatol. 2005; 153:833-7.

12. Ratnavel R, Dunn-Walters DK, Boursier L et al. B-cell lymphoma associated with chronic lymphatic leukemia: two cases with contrasting aggressive and indolent behaviuor. Br J Dermatol. 1999; 140:708-14.

13. Zarco C, Lahuerta-Palacios JJ, Borrego L et al. Centroblbastic transformation of chronic lymphocytic leukemia with primary skin involvement - cutaneous presentation of Richter syndrome. Clin Exp Dermatol. 1993; 18:263-7.

14. Fraitag S, Bademer C, Rousselot P et al. Cutaneous transformation of chronic lymphoid leukemia into immunoblastic lymphoma. Cutaneous manifestation of Richter’s syndrome. Ann Dermatol Venerol. 1995; 122:530-3.

15. Tsimberidou A-M, Keating MJ. Richter Syndrome. Biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer 2005; 103:216-28.

16. Ma Y, Mansour A, Bakele BN et al. The clinical significance of ladge cells in bone marrow in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2004; 100:2167-75.

17. Matutes E, Oscier D, Garcia-Marco J et al. Trisomy 12 defines a group of CLL with atypical morphology: correlation between cytogenetic, clinical and laboratory features in 544 patients. Br J Haematol. 1996; 92:382-8.

18. Zhu Y, Monni O, Franssila K et al. Deletions at 11q23 in differents lymphoma subtypes. Haema-tologica 2000; 85:908-12.

19. Krober A, Seiler T, Benner A et al. VH mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002; 100:1410-6.

20. Tabuteau S, Fernandez J, Garidi R et al. Richter’s syndrome in B-CLL: report of 37 cases. Blood 1999; 94:306b.

21. Thornton PD, Bellas C, Santon A et al. Richter’s transformation of chronic lymphocytic leukemia. The possible role of fludarabine and the Ep-stein-Barr virus in its pathogenesis. Leukemia Res. 2005; 29:389-95.

22. Cohen Y, Da’as N, Libster D et al. Large-cell transformation of chronic lymphocytic leukemia and follicular lymphoma during or soon after treatment with fludarabine-rituximab-containing regimens: natural history or therapy-related complication. Eur J Haematol. 2002; 68:80-3.

23. Leporrier M, Chervet S, Cazin B et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and CHOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001; 98:2319-25.

24. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J et al. Second malignancies and Richter syndrome in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with cladribine. Eur J Cancer 2004; 40:383-9.

25. Cheson BD, Vena DA, Barrett J et al. Second malignancies as a consequence of nucleoside analog therapy for chronic lymphoid leukemia. J Clin Oncol. 1999; 17:2454-60.

26. Gratama JW, Ernberg Y. Molecular epidemiology of Epstein-Barr virus infection. Adv Cancer Res. 1995; 67:197-255.

27. Fagard R, Mouas H, Dusanter-Fourt Y et al. Resistance to fludarabine-induced apoptosis in Ep-stein-Barr virus infected B cells. Oncogene 2002; 21;4473-80.

28. Thompson MP, Kurzrock R. Epstein-Barr virus and cancer. Clin Cancer Res. 2004; 10:803-21.

29. Ansell SM, Li CY, Lloyd RV et al. Epstein-Barr virus infection in Richter transformation. Am J He-matol. 1999; 60:99-104.

30. Timar B, Fulop Z, Csermus B et al. Relationship between the mutational status of VH genes and pathogenesis of diffuse large B-cell lymphoma in Richter;s syndrome. Leukemia 2004; 18:326-30.

31. Cherepakhin V, Bair SM, Meisenholder GW, Kipps TJ. Common clonal origin of chronic lymphocytic leukemia and high-grade lymphoma of Richter syndrome. Blood 1993; 82:3140-7.

32. Porter WM, Sidwell RU, Catovsky D et al. Cutaneous presentation of chronic lymphatic leukemia and response to ultraviolet B phototherapy. Br J Dermatol. 2001; 144:1086-99.

33. Hull PR, Saxena A. Mycosis fungoides and chronic lumphocytic leukemia - composite T-cell and B-cell lymphomas presenting in the skin. Br J Dermatol. 2000; 143:439-44.

34. Grange F, Avril M-F, Esteve E et al. Coexistent cutaneous T-cell lymphoma and B-cell malignancy. J Am Acad Dermatol. 1994; 31:724-31.

35. Daenen S, van Voorst Vader PC, Blomm N et al. Clonal chronic lymphocytic leukemia-like B-lymphocytes in the blood of patients with cutaneous T-cell disorders. Br J Haematol. 1993; 85:307-12.

36. Han T, Barcos M, Gomez GA et al. Clinical, immunological and cytogenetics studies in chronic lymphocytic leukemia with large cell lymphoma transformation (Richter’s syndrome). Proc Am Soc Clin Oncol. 1988; 7:185.

37. Dabaja BS, O’Brien SM, Kantarjian HM et al. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, and dexametasone regimen in Richter’s syndrome. Leuk Lymphoma 2001; 42:329-37.

38. Tsimberidou AM, O’Brien SM, Cortes JE et al. Phase II study of fludarabine, cutarabi-ne, cyclophosphamide, cisplatin and GM-CSF in patients with Richter’s syndrome or refractory lumphoproliferative disorders. Leuk Lymphoma 2002; 43:767-72.

39. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J et al. Fractionated cyclophosphamide, vincristine, liposomal daunorubicin, and dexametasone plus rituximab and granulocyte-macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) alternating with methotrexate and cytarabine plus rituximab and GM-CSF in patients with Richter syndrome or flu-darabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2003; 97:1711-20.

40. Radriguez J, Keating MJ, O’Brien S et al. Allogenic haematopoietic transplantation for Richter’s syndrome. Br J Haematol. 2000; 110:897-9.

41. Espanol Y, Bichler T, Ferra C et al. Richter’s syndrome after allogenic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia successfully treated by withdrawal of immunosuppression, and donor lumphocyte infusion. Bone Marrow Transplant 2003; 31:215-8.

Лейкоз — это рак белых кровяных клеток. Хронический лимфолейкоз (С.91 по МКБ 10) в отличие от такого заболевания, как острый лимфолейкоз (С. 91.0 по МКБ 10) имеет тенденцию к медленному прогрессированию и поражает в основном зрелые клетки, которые способны выполнять свои функции.

Другое его название – хроническая лимфоцитарная лейкемия. Чаще всего встречается в-клеточный лимфолейкоз с поражением в-лимфоцитов. На долю т-клеточного приходится всего 10%.

Хронический лейкоз классифицируется в соответствии с типом клеток, затронутых раком.

Симптомы заболевания

Ранняя стадия хронического лимфоцитарного лейкоза, как правило, не характеризуются никакими заметными симптомами, и качество жизни не меняется. История болезни показывает, что анализ крови не изменен. Когда развивается лейкоз, проявляются следующие признаки:

повторные инфекции, которые происходят за короткий промежуток времени;
усталость из-за недостатка эритроцитов (анемия);
необычные кровотечения и кровоподтеки;
озноб или лихорадка;
потливость, особенно по ночам;
боли в костях;
быстрая потеря массы тела;
спленомегалия;
увеличение лимфатических желез.

Что происходит при хронической лейкемии

Костный мозг – губчатое вещество, находящееся внутри костей, содержит специализированные клетки, так называемые, стволовые. Эти стволовые клетки превращаются в любой из трех типов клеток крови: эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.

Лейкоз приводит к тому, что стволовые клетки начинают производить избыточное количество недоразвитых лейкоцитов. При хронической лимфоцитарной лейкемии этими клетками являются лимфоциты.

Это перепроизводство лимфоцитов за счет других клеток крови ведет к тому, что становится мало красных кровяных клеток и тромбоцитов, что может вызвать симптомы анемии, такие как усталость, а также повышает вероятность обильного кровотечения.

У некоторых людей с хронической лимфоцитарной лейкемией, иммунная система организма может начать производство клеток красной крови и вызвать другой тип анемии, который называется гемолитической анемией. Это может потребовать длительного лечения на протяжении всей жизни.

Белые кровяные клетки также должным образом не формируются. Эти незрелые лимфоциты являются гораздо менее эффективными в борьбе с бактериями и вирусами, делая вас более уязвимыми к инфекции.

Причины хронического лимфоцитарного лейкоза

В большинстве случаев, не известно, что вызывает лейкемию. Однако, существуют некоторые факторы риска, которые могут увеличить шансы развития хронического лейкоза.

Известные факторы риска для хронических лейкозов включают:

наследственную предрасположенность или история семьи;
этнический фактор;
частые инфекции: пневмонии, синуситы, опоясывающий лишай;
лейкоз поражает чаще всего лиц мужского пола.

Наследственность

В большинстве случаев хронический лимфоцитарный лейкоз передается по наследству. При унаследовании мутационного гена увеличивается склонность к развитию заболевания. Это означает, что могут быть родственники носителями определенных генов в вашей семье. Именно это будет почвой для развития хронической лимфоцитарной лейкемии.

Влияние семьи

Исследования показали, что на развитие лейкоза влияет история семьи, то есть люди, имеющие родителей или брата, или сестру с хронической лимфоцитарной лейкемией более подвержены риску заболеть лимфоцитарным лейкозом.

Этническая принадлежность

Хроническая лимфоцитарная лейкемия чаще всего поражает людей европейского, американского и австралийского происхождения.Такие болезни редко встречаются у людей из Китая, Японии и Юго-Восточной Азии, а также в меньшей степени поражает людей с черным цветом кожи. До сих пор не выяснено, почему заболевание проявляется у людей определенных национальностей.

Другие медицинские условия

Исследования показали, что наличие определенных условий значительно увеличивает риск развития этой болезни. Это в основном инфекции, аутоиммунная гемолитическая анемия, хронические артрозы, простатиты.

Доказано, что помимо того, что на почве этих заболеваний развивается хронический лимфоцитарный лейкоз, сами перечисленные болезни могут возникнуть на фоне лейкоза по причине снижения иммунитета. Это характерно в случае, когда имеется ранняя стадия болезни.

Хронической лимфолейкоз возникает при наличии таких заболеваний, как ВИЧ или СПИД, или если человек принимает лекарства после трансплантации органов. Все это также может увеличить риск развития заболевания и уменьшить продолжительность жизни.

Радиационное облучение

Воздействие излучения, как известно, увеличивает возможность возникновения других видов лейкоза, но это не применимо конкретно к тому, что возникает хронический лимфолейкоз.

Возраст и половая принадлежность

По непонятным причинам у мужчин примерно вдвое чаще развивается заболевание, чем у женщин. Риск развития лейкемии увеличивается с возрастом.

Основные симптомы

В основном в крови определяется лимфоцитоз всего до 40-50%, хотя общее количество белых кровяных клеток находятся в пределах нормы. Лимфатические узлы не увеличены, но их рост заметен при различных бактериальных и вирусных инфекциях. С ликвидацией патологического очага происходит уменьшение их до обычных размеров.

Рост или увеличение лимфатических узлов происходит постепенно и начинается с области шеи, и в последствии поражается средостение, подмышечные впадины, некоторые области брюшной полости и паховые складки. При этом больные предъявляют жалобы на разбитое состояние, ночную потливость. Следует отметить, что в исследованиях крови не выявляются ни анемия, ни тромбоцитопения.

С течением времени происходит значительное увеличение лимфоцитов – их процент доходит до 80-90%. Но при этом может не страдать продукция остальных клеток крови.

Не наблюдается стабильности в развитии изменений, если сделать анализ крови. При исследовании определяются и В-лимфоциты, и Т-лимфоциты, причем они зрелые, без патологических форм.

При детальном исследовании находятся неспецифические, видоизмененные клетки. Но основным признаком хронического лимфолейкоза является нахождение в крови деформированных ядер лимфоцитов, так называемых теней Гумпрехта. Чем их больше, тем более выражен процесс.

При прогрессировании заболевания анализ крови показывает наличие пролимфоцитов и лимфобластов. Запущенная стадия болезни характеризуется тем, что их насчитывается довольно большое количество.

Диагностика

Обычный анализ крови может помочь поставить диагноз хронический или острый лимфолейкоз. Однако обязательно требуется посещение врача, если вы заподозрили у себя признаки или симптомы лейкемии. В этом случае врач внимательно собирает анамнез для выяснения влияния мутировавших генов.

Терапевт также проведет физический осмотр, чтобы проверить опухание желез, значительное увеличение селезенки и каких-либо признаков аномального кровотечения.

Если ваш врач подозревает лейкоз, они направляет вас к врачу-гематологу, который специализируется на заболеваниях крови, кровяных клеток и кроветворных органов. Вы также должны пройти некоторые другие исследования, такие как рентген, чтобы исключить другие возможные причины ваших симптомов, ультразвуковое сканирование или компьютерную томографию для проверки ваших органов.

Хронический лимфолейкоз диагностируется после тщательного подсчета лимфоцитов, проведения иммунофенотипирования. Этот тест предполагает изучение лимфоцитов более детально, чтобы отличить хронический лимфоцитарный лейкоз от других болезней, которые также могут вызвать высокий уровень лимфоцитов.

Биопсия костного мозга

В большинстве случаев требуется исследование костного мозга. Для этого проводится биопсия из участка на задней поверхности тазовой кости под местной анестезией. Образец костного мозга будет рассмотрен на раковые клетки. Их наличие свидетельствует о заболевании. Это исследование помогает в диагностике заболеваний: острый лимфолейкоз и хронический лимфолейкоз (по МКБ 10). Используются следующие исследования:

цитогенетический анализ;
проточная цитометрия (используется для иммунофенотипирования).

Лечение лейкозов зависит от формы и стадии поражения.

Лечение хронической лимфоцитарной лейкемии

Ранняя стадия болезни хронический лимфолейкоз не нуждается в лечении. Некоторые люди могут жить в течение многих лет или десятилетий с хронической лимфоцитарной лейкемией без развития симптомов. История болезни в онкологическом или гематологическом центрах чаще всего заводится для пациентов, у которых терминальная стадия.

Это происходит потому, что большинство программ лечения включают химио- или цитостатическую терапию, которая имеет побочные эффекты. В таких случаях рекомендуется политика «бдительного ожидания», что подразумевает регулярные визиты к врачу и анализы крови с целью строгого контроля за общим состоянием. Если требуется лечение, то обычно рекомендуется химиотерапия.

Лучевая терапия может также потребоваться для улучшения качества функции лимфатических узлов. Лечение, его любые методы не могут помочь излечить хронический лимфоцитарный лейкоз полностью, но это может замедлить его развитие и привести к ремиссии (периоды, когда нет никаких признаков или симптомов).

Долгое время существовали две противоположные концепции на природу синдрома Рихтера . Согласно одной из них, синдром Рихтера представляет собой сочетание двух генетически не связанных друг с другом заболеваний. В клинической практике эта гипотеза находит прямое подтверждение только в тех исключительных случаях, когда течение В-клеточной лимфатической опухоли осложняется присоединением крупноклеточной лимфомы с иным (Т-клеточным) иммунологическим фенотипом.

Сложнее трактовка наблюдений , когда обе болезни имеют одинаковую, реже Т-, а чаще В-линейную, принадлежность.

В тех случаях, когда на мембране клеток лимфоцитарной и крупноклеточной опухолей обнаруживают иммуноглобулины, идентичные по типу Н- и L-цепей, кажется очевидным, что обе болезни развиваются из одного исходного клона. Иногда экспрессия идентичных по типу L-цепей может сочетаться с разными изотипами (классами) иммуноглобулинов. Такие находки тоже скорее подтверждают, чем опровергают, идею о клональной прогрессии при синдроме Рихтера, поскольку в отличие от лимфоцитарной лимфомы/хронического лимфолейкоза на опухолевых элементах крупноклеточной лимфомы обнаруживались изотипы, свойственные более поздним этапам иммунного ответа -(М + D) => М => G => А (феномен переключения изотипов Н-цепей).

Если на мембране лимфоцитов и крупных опухолевых элементов определяются иммуноглобулины одного класса, но с разным типом L-цепей, например Igrvk-IgMA или IgMh-IgMk, предполагают, что заболевания происходят из разных клонов опухолевых клеток.

Установлено, что каждая полипептидная цепь иммуноглобулина кодируется несколькими генетическим элементами, которые в зародышевой конфигурации пространственно разобщены. В предшественниках В-лимфоцитов эти элементы в результате рекомбинации ДНК должны расположиться рядом, чтобы образовался единый активный генный комплекс, способный кодировать синтез тяжелых (VHD-JH + СH) или легких (VLJL + CL) полипептидных цепей.

Иными словами, в результате соматической перестройки молекулы ДНК происходит объединение рассредоточенных (V1=>n - variable, D1-5 - diversity, J1-4 - joining, Cu,q,y,a,e - constat) генных сегментов, и из множества вариантов производится сборка одного, уникального для данной популяции клеток кло-нального маркера. Этот процесс, обозначаемый как реаранжировка генов иммуноглобулинов, приводит к образованию фрагмента ДНК, отличающегося от зародышевой конфигурации.

Образец перестройки (реаранжировки) генов тяжелых и к или X легких цепей является уникальным в каждой конкретной В-клеточной опухоли. В опухоли при этом имеются множественные копии идентичных V(D).1-объединений, отражающих принадлежность клеток к одному клону. При синдроме Рихтера анализ реаранжировки генов иммуноглобулинов методом блоттинга по Саузерну используется как важный дополнительный молекулярно-биологический способ изучения клональной связи между двумя различными по своим морфологическим характеристикам популяциями опухолевых клеток.

Метод блот-гибридизации позволяет не только выявить рестрикционные фрагменты ДНК, отражающие генные объединения V(D)J в лимфоцитах крови/костного мозга и клетках экстрамедуллярной опухолевой ткани, но и сравнивать их. Обнаружение одинаковых клональных полос реаранжировки генов Н- и/или L-цепей дает основание полагать, что синдром Рихтера чаще всего представляет собой моноклоновый злокачественный процесс. Обычно в таких случаях обе популяции опухолевых клеток экспрессируют на своей поверхности только один тип L-цепей - либо к, либо X. В тех случаях, когда в лимфоцитах и крупных опухолевых элементах гены иммуноглобулинов перестроены по-разному, утверждается, что заболевания при синдроме Рихтера не имеют клональной связи друг с другом. В этих случаях опухоли, как правило, отличаются по типу синтезируемых L-цепей.

Затруднительными для интерпретации представляются ситуации , при которых из двух типов перестройки генов иммуноглобулинов, присутствующих в опухоли, только один совпадает с образцом реаранжировки в В-лимфоцитах крови/костного мозга. Серьезные затруднения в трактовке могут возникать, если результаты генных исследований вступают в противоречие с данными, полученными при иммунологическом фенотипировании опухолевых клеток. Подобная ситуация описана К. Miyamura и соавт..

В публикации речь идет о пациенте 71 года с лимфоцитозом крови/костного мозга , шейной лимфаденопатией, гепато- и спленомегалией и симптомами общей интоксикации. Морфологически в препаратах лимфатического узла обнаружена картина диффузной крупноклеточной лимфомы.

В представленном наблюдении клетки лимфоцитарной и крупноклеточной опухолей , с одной стороны, имели идентичный иммунофенотип (CD5+CD19+CD20+HLA-DR+) и одинаковые реаранжировки генов IgH, с другой - они различались по типу экспрессируемых L-цепей - X и к соответственно. Последнее обстоятельство не помешало авторам сделать вывод о том, что обе болезни, вероятнее всего, имели общее клональное происхождение, по крайней мере на начальных этапах малигнизации.

Для теоретического обоснования такого подхода предложены две гипотетические точки зрения. Согласно одной из них, онкогенное событие у данного больного могло произойти очень рано в ряду В-клеточной дифференцировки: после перестройки генов Н-цепей, но до реаранжировки генов L-цепей иммуноглобулинов. Другое объяснение единого происхождения двух заболеваний заключается в том, что исходный (лимфоцитарный) опухолевый клон имел мембранный IgMk. После клональной эволюции в крупноклеточную лимфому делеция к-генов и реаранжировка h-генов произошли только в популяции опухолевых лимфоцитов. Нам представляется вероятным и другое объяснение данного наблюдения: возможно, родоначальные клетки лимфоцитарной опухоли не делетировали к-гены и персистировали на протяжении болезни в «минорных», не улавливаемых методом Саузерна количествах.
В дальнейшем, вероятно, именно этот клон наиболее эффективно трансформировался в крупноклеточную лимфому.

Длительное время было неясно, насколько лимфоциты лимфоцитарной лимфомы/хронического лимфолейкоза являются функционально активными и способными к дальнейшей дифференцировке. Решению этой проблемы в определенной степени способствовала работа L. F. Bertoli и соавт., в которой, кроме того, продемонстрирован иной подход к изучению клональных взаимоотношений при синдроме Рихтера. Авторы получили моноклональные антитела к идиотипической (антигенной) детерминанте молекул Ig(M+D) Х-типа, экспрессированных на лимфоцитах больной хроническим лимфолейкозом.

В двухцветной иммунофлюоресценции В-клетки с мембранным Ig(M+D)A. идентифицировались с помощью антиидиотипических антител как преобладающая в лейкемическом клоне клеточная популяция. Вместе с тем было показано, что в определенной части IgG и IgA В-клеток, а также в большинстве IgG плазмоцитов костного мозга и крови обнаруживалась идиотипическая детерминанта, аналогичная таковой в лейкемических В-лимфоцитах. Следовательно, лейкозные лимфоциты или по крайней мере их некоторая часть способны к восприятию антигенных стимулов, изотипическому переключению и дифференцировке в плазматические клетки.

Через 6 лет после установления диагноза хронического лимфолейкоза больная умерла при явлениях дыхательной недостаточности, обусловленной опухолевой инфильтрацией легочной ткани. На вскрытии выявлена диффузная крупноклеточная лимфома, клетки которой экспрессировали на своей поверхности IgMh с таким же идиотипом, как и лимфоциты исходного клона. Кроме того, при блоттинге по Саузерну в лейкемических клетках крови и ткани лимфомы были получены идентичные клональные полосы перестройки генов Н-цепей иммуноглобулинов.

Таким образом, в данном наблюдении общее клональное происхождение хронического лимфолейкоза и диффузной крупноклеточной лимфомы было подтверждено не только при изучении иммунофенотипа, генных реаранжировок, но и с помощью антиидиотипических антител к молекулам иммуноглобулинов, экспрессированным на опухолевых клетках. В результате этих исследований одновременно получены косвенные доказательства способности В-лимфоцитов хронического лимфолейкоза к дифференцировке вплоть до плазмоцитов на протяжении самой болезни. При блоке развития лейкемических клеток на более позднем этапе дифференцировки, по-видимому, возможна трансформация в крупноклеточную лимфому.

Подобная возможность подтверждается наблюдением Е. Cofrancesco и соавт.. У больной с 6-летним анамнезом хронического лимфолейкоза развилась крупноклеточная лимфома с генерализованным поражением лимфатических узлов, печени, селезенки, кишечника, надпочечников, почек, костей. Обе популяции лимфоидных клеток (мелкие и крупные) имели идентичные реаранжировки генов иммуноглобулинов и сходные иммунофенотипические характеристики (CD5+CD19+CD20+HLA-DR+CD10). Однако крупные клетки лимфомы отличались от лимфоцитов (клеток лимфолейкоза) большей степенью иммунологической дифференцировки в направлении плазмоцитов. Это подтверждалось появлением цитоплазматических IgM, экспрессией CD38, утратой мембранных IgD и снижением розеткоообразования с мышиными эритроцитами.

При комбинированных В-клеточных опухолях клональная связь между злокачественными процессами изучали также посредством структурного анализа генов иммуноглобулинов. Работа V. Cherepa-khin и соавт. была первой, в которой по последовательности нуклеотидов ДНК показано, что клетки крупноклеточной лимфомы и хронического лимфолейкоза при синдроме Рихтера могут происходить из одного клона, несмотря на разный иммунофенотип: клетки крупноклеточной опухоли у больного были CD5-негативными.

J. Seymour и J. Campbell проанализировали известные исследованные современными методами случаи синдрома Рихтера. Они установили, что примерно в 2/3 случаев хронический лимфолейкоз и развившаяся крупноклеточная лимфома происходят из одного клона, в 1/3 - из разных.

Гематологам известно, что далеко не всегда при наличии зрелоклеточной лимфатической опухоли развивается крупноклеточная лимфома. Более того, синдром Рихтера - это редкий клинико-морфологический феномен. По данным различных авторов, он встречается только у 3-10 % больных лимфоцитарной лимфомой/хроническим лимфолейкозом. В такой ситуации понятны попытки выяснить, чем основная масса лимфоцитарных опухолей отличается от той небольшой части, которая осложняется развитием крупноклеточной лимфомы. Выдвигается и обосновывается довольно логичное предположение о возможном существовании подгруппы В-клеточных лимфатических опухолей, более подверженных внешним воздействиям и/или неконтролируемой бласттрансформации.

Подтверждением этому может служить обнаружение в лимфоцитах при , осложненном развитием крупноклеточной лимфомы, замещающей мутации в D- и/или Jн-сегментах генов иммуноглобулинов. Большинство же случаев лимфоцитарной лимфомы/ хронического лимфолейкоза обычно представлено популяцией В-лимфоцитов, не имеющих таких мутаций. Результаты изучения реаранжировки протоонкогенов BCL-1, BCL-2, c-MYC, некоторых супрессорных генов, а также ТР53 иногда представляют большую сложность для интерпретации. Например, при различной реаранжировке генов иммуноглобулинов в опухолевых клетках при лимфолейкозе и крупноклеточной лимфоме могут обнаруживаться идентичные перестройки протоонкогена BCL-2.

Пока до конца неясны механизмы развития крупноклеточной опухоли в тех случаях, когда она происходит из того же клеточного клона, что и хронический лимфолейкоз. Изучение влияния ростовых факторов (TGF-p, G-CSF), цитогенетических изменений, мутаций генов ТР53 и р16, чаще наблюдающихся при синдроме Рихтера, чем при ХЛЛ, c-MYC, реаранжировка которого обнаружена в некоторых случаях синдрома Рихтера, не внесло определенности.

Много работ посвящено изучению роли вируса Эпштейна - Барр в развитии синдрома Рихтера . Показано, что ДНК вируса обнаружена только при развитии крупноклеточной лимфомы с клетками, напоминающими клетки Рид - Штернберга, и крупноклеточной опухоли с Т-клеточным иммунофенотипом. Во всех этих случаях доказано, что лимфоциты ХЛЛ и клетки лимфомы происходят из разных клонов.

Неясной остается роль иммуносупрессии , в частности, вызываемой лечением флударабином. В некоторых сообщениях, основанных на небольшом количестве наблюдений, показано определенное увеличение частоты синдрома Рихтера у больных ХЛЛ, получавших флударабин. В больших сериях, основанных на наблюдениях нескольких сотен длительно прослеженных больных, увеличения синдрома Рихтера у получавших пуриновые аналоги не отмечено. Возможно, указанное некоторыми авторами увеличение частоты крупноклеточной лимфомы при лечении флударабином объясняется более агрессивным течением ХЛЛ у этих больных, что и потребовало применения флударабина.

Развитие крупноклеточной лимфомы у больных со зрелоклеточными лимфопролиферативными заболеваниями является плохим в прогностическом отношении признаком и, как правило, сопровождается появлением ряда новых клинических симптомов. Чаще всего наблюдаются следующие:
1) резкое увеличение лимфатических узлов, особенно брюшной полости, значительное, иногда изолированное поражение селезенки и/или появление изолированных экстранодальных опухолевых образований;
2) появление общих симптомов: повышение температуры тела до 38 С и более без видимой инфекционной причины, снижение массы тела, выраженная потливость;
3) повышение уровня ЛДГ;
4) гиперкальциемия;
5) регрессия лимфоцитоза крови и/или костного мозга, совпадающая, а иногда предшествующая по времени появлению общих симптомов и генерализации экстрамедуллярного опухолевого процесса;
6) резкое ухудшение состояния больного.

Продолжительность жизни после обнаружения крупноклеточной опухоли обычно колеблется от 6 до 12 мес, несмотря на применение адекватных при лимфомах высокой степени злокачественности методов комбинированной химиотерапии.

При синдроме Рихтера иногда наблюдается изолированная экстранодальная локализация очагов крупноклеточной лимфомы. Так, описано поражение кожи, мягких тканей с прорастанием в позвонок и его деструкцией, вещества мозга, яичек, желудка и/или кишечника, бронхиального дерева с эндобронхиальным ростом опухоли. Появление перечисленных признаков у больных с лимфоцитарной опухолью должно служить основанием для проведения диагностической биопсии.
В последующем необходимо иммуноморфологическое исследование опухолевой ткани с обязательным цитологическим изучением отпечатков для исключения синдрома Рихтера.

Мы наблюдали 13 больных со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями , протекавшими с лимфоцитозом крови и костного мозга, у которых развилась крупноклеточная лимфома. Эти больные составили 3,2 % от общего числа больных с периферическими мелкоклеточными В-лимфомами. Среди больных с синдромом Рихтера было 6 женщин и 7 мужчин в возрасте от 40 до 77 лет.

Основным клиническим проявлением злокачественного процесса у 12 больных было увеличение лимфатических узлов разных групп с лимфоцитозом крови и костного мозга. У одного пациента экстрамедуллярный компонент лимфоцитарной опухоли характеризовался изолированным поражением селезенки.

В морфологическом субстрате у всех больных преобладали малые лимфоциты. Субстрат лимфоцитарной опухоли характеризовался типичной коэкспрессией зрелыми В-лимфоцитами маркеров CD5 и CD23. Опухолевые элементы крупноклеточной В-лимфомы отличались иммунофенотипически от субстрата лимфоцитарной лимфомы отсутствием экспрессии CD5 во всех, a CD23 - в половине исследованных случаев.

Через 8-180 мес (медиана 65 мес) течение зрелоклеточного лимфопролиферативного процесса осложнилось развитием крупноклеточной лимфомы с поражением лимфатических узлов и/или экстранодальной локализацией очагов опухолевого роста. У разных больных наблюдалось поражение различных органов и тканей: кожи, мягких тканей, костей, молочной железы, сальника, плевры с развитием плеврита, носоглотки. Подобная «трансформация» у 8 больных сопровождалась ухудшением состояния, причем у четырех отмечались общие симптомы. У остальных пациентов самочувствие оставалось без изменений. В период развития крупноклеточной (иммунобластной) лимфомы у 5 из 13 больных наблюдалась самопроизвольная регрессия лимфоцито-за крови и костного мозга, т. е. исчезновение основного признака лимфоцитарной опухоли. У 2 больных, напротив, генерализация иммунобластной лим-фомы сопровождалась ростом лимфоцитоза крови и костного мозга до самых высоких значений за весь период наблюдения.

Лимфопролиферативные заболевания, особенно В-клеточные лейкозы – вялотекущие. Чаще при них используется тактика «наблюдай и жди». У некоторых пациентов эта патология может осложниться синдромом Рихтера. По каким-либо причинам параллельно имеющемуся лимфолейкозу у пациентов развивается вторая диффузная крупноклеточная опухоль. Проявляется патология ухудшением общего состояний, появлением симптомов развития крупноклеточной опухоли. В большинстве случаев синдром Рихтера ухудшает прогноз для жизни пациента, даже при использовании адекватной химиотерапии.

Причины развития синдрома Рихтера

Один из предрасполагающих к развитию синдрома Рихтера факторов - инфицирование организма вирусом Эпштейна-Барр.

Впервые случай возникновения крупноклеточной диффузной опухоли у пациента с хроническим был описан Рихтером ещё в 1928 году. До сих пор достоверно не известно, является ли возникшая опухоль клоном первичной, или же это два независимо возникших злокачественных образования. По данным иммунологических и генетических исследований, в 1/3 случаев диффузная крупноклеточная опухоль развивается из клональных клеток зрелоклеточной лимфомы, а в 2/3 случаев их взаимосвязь не доказана. Соответственно и точной причины, почему у некоторых пациентов развивается вторая опухоль, достоверно не известно. Считается, что предрасполагающими факторами являются:

Вирус. При исследовании крупноклеточных лимфом у пациентов с синдромом Рихтера было выявлено ДНК , являющегося предрасполагающим фактором развития и других типов лимфом.
Иммуносупрессия из-за интенсивной химеотерапии. Частота развития синдрома Рихтера у больных хроническим лимфолейкозом увеличивается при приёме флударабина. При приёме пуриновых аналогов такая закономерность не обнаружена.
Прогрессирование лимфопролиферативного заболевания. Некоторые исследователи считают, что синдром Рихтера является следствием развития хронического лимфолейкоза. Возникает у пациентов с индивидуальной предрасположенностью к такому осложнению.

Чтобы подтвердить или опровергнуть эти причины развития синдрома Рихтера, проведённых исследований недостаточно.

К тому же встречается синдром Рихтера крайне редко. Он развивается у 3-10 % пациентов со зрелоклеточными лимфопролиферативными патологиями. Появление крупноклеточной лимфомы ухудшает состояние пациента и сопровождается определёнными признаками.

Симптомы патологии

Чаще синдром Рихтера развивается на поздних стадиях и значительно осложняет течение хронического лимфолейкоза. Он проявляется:

массивной лимфаденопатией;
быстрым увеличением лимфоузла.

У некоторых пациентов по мере развития крупноклеточной диффузной лимфомы исчезает основной признак лимфолейкоза – увеличенное количество лимфоцитов в крови. У других же наоборот, лимфоцитоз значительно возрастает.

Помимо этого у больных проявляются симптомы опухолевой интоксикации и признаки ослабления гуморального иммунитета. Пациенты жалуются:

на обильное ночью;
интенсивное беспричинное ;
повышенную температуру тела;
частые ;
постоянно возникающие ;
длительно заживающие кожные раны.

Боль возникает там, где расположены поражённые лимфоузлы.

Осложняется течение заболевания, если в патологический процесс вовлекается костный мозг и другие органы кроветворения. Нередко при синдроме Рихтера врач выявляет . И тогда пациенты жалуются на боль, давящее ощущение в брюшной полости.

Чтобы поставить точный диагноз, необходимы , биопсия лимфоузла. Для гистологического исследования материал берут из наиболее подозрительных участков. Забор биоптата проводят с различных мест.

Прогноз при синдроме Рихтера

Дальнейшее прогрессирование болезни зависит от тактики лечения и индивидуальных особенностей пациентов. Часть пациентов после появления крупноклеточной лимфосаркомы умирают в течение полугода, даже если использовать адекватные для агрессивных лимфом комбинированные методы терапии.

Не всегда синдром Рихтера приводит к скорому летальному исходу. Особенно если самочувствие не изменяется. В этом случае продолжительность жизни при синдроме Рихтера значительно варьирует. Пациент может прожить от 3,5 месяцев до 9 лет.

При синдроме Рихтера пациенты нуждаются:

в паллиативном лечении;
спленэктомии (при значительно увеличенной селезёнке);
комбинированном лечении.

При подборе схемы химеотерапии учитывают тип лимфом. Нередко цитостатики, цитотоксины дополняют противовоспалительными препаратами.

Пациентам с лимфомами, особенно при развитии синдрома Рихтера, необходимо избегать инфекционных заболеваний. Часто причиной смерти становится не сама опухоль, а неспособность иммунитета противостоять болезнетворным микроорганизмам.

К какому врачу обратиться

Больным синдромом Рихтера важно предупреждать развитие инфекционных заболеваний, поскольку причиной смерти при таком диагнозе нередко становятся именно они.

Синдром Рихтера развивается у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Такие больные находятся под наблюдением у врачей-гематологов, онкогематологов. Следует периодически проходить необходимые исследования, а при ухудшении самочувствия обязательно обратиться к лечащему врачу, чтобы вовремя выявить синдром Рихтера и изменить тактику лечения.

Причины и диагностика синдрома рихтера. Хронический лимфолейкоз. Почему он возникает и как протекает Синдром рихтера подробное описание

Начальная стадия

Период выраженных клинических проявлений (развернутая стадия)

Доброкачественная форма

Прогрессирующая (классическая) форма

Опухолевая форма

Спленомегалическая (селезеночная) форма

Абдоминальная форма

Пролимфоцитарная форма

Костномозговая форма

Клинические примеры

Терминальная стадия

Синдром Рихтера

Трансформация в пролимфоцитарный лейкоз

Трансформация в острый лейкоз

Симптомы заболевания

Что происходит при хронической лейкемии

Причины хронического лимфоцитарного лейкоза

Наследственность

Влияние семьи

Этническая принадлежность

Другие медицинские условия

Радиационное облучение

Возраст и половая принадлежность

Основные симптомы

Диагностика

Биопсия костного мозга

Лечение хронической лимфоцитарной лейкемии

Причины развития синдрома Рихтера

Симптомы патологии

Прогноз при синдроме Рихтера

К какому врачу обратиться

Биография группы Queen. Рок-энциклопедия. Самые знаковые песни группы Queen Развитии легендарной группы queen

Группа звери Группа звери не