Нефротический синдром - это поражение почек , характеризующееся протеинурией, гипоальбуминемией и гиперхолестеринемией, которое визуально проявляется чаще отеками ног и лица. Отеки развиваются постепенно, в редких случаях за несколько дней. Нефротический синдром может быть следствием нефрита, хронического гломерулонефрита или других серьезных заболеваний. В некоторых случаях причину проблемы невозможно выяснить. Чаще всего нефротический синдром встречается у детей до пяти лет, а также у взрослых до тридцати пяти лет.

Основанием развития данного синдрома служит нарушение белкового и жирового обмена. Белки и липиды , находящиеся в повышенном количестве в моче больного, просачиваясь через стенку канальцев, вызывают нарушение обмена в эпителиальных клетках. Также следует заметить, что немаловажную роль в развитии нефротического синдрома играют аутоиммунные нарушения.

Интересные факты

• В 1842 году немецкий физиолог Карл Людвиг высказал мысль о том, что фильтрация воды и различных веществ является первым этапом мочеобразования.
• В начале двадцатых годов прошлого столетия американский физиолог доказал гипотезу Карла Людвига путем прокола с помощью специальной пипетки клубочковой капсулы и последующего исследования ее содержимого.
• Впервые о понятии «нефротический синдром» написали в 1949 году.
• В 1968 году термин нефротический синдром был введен в список ВОЗ (Всемирная Организация Здравоохранения).
• За одни сутки у взрослого человека в почках формируется 180 литров предварительной мочи, обратно всасывается 178,5 литра и в итоге создается примерно полтора литра окончательной мочи.
• В сутки через кожные покровы выделяется 900 мл жидкости, сто миллилитров – через кишечник и 1500 мл – через почки.
• За счет того, что общий объем плазмы у человека составляет около трех литров, за сутки она обрабатывается и фильтруется в почках около шестидесяти раз.
• Во время фильтрации клубочковые капилляры не пропускают белок, липиды и форменные элементы крови.
• Внутренний слой капилляров почечного клубочка содержит тысячи микроскопических отверстий.
• В одной почке содержатся около одного миллиона нефронов (структурно-функциональная единица почки).

Анатомия почек

Анатомия почек

Почка является мочевым органом, продуктом секреции которого является моча.

Данный орган является парным и располагается в поясничной области на задней брюшной стенке. Правая почка за счет давления на нее печени располагается несколько ниже левой.

Наружное строение	Внутреннее строение
Почка имеет форму боба, с гладкой поверхностью, темно-красного цвета. Снаружи почка покрыта фиброзной капсулой. Сверху почек лежат надпочечники , спереди – внутренние органы, а сзади они граничат с диафрагмой и мышцами спины. Почка соединена с артериями, венами и мочеточником, по которому моча поступает в мочевой пузырь.	Внутри почки имеется пазуха, которая состоит из малых почечных чашек, которые сливаясь, образуют большие почечные чашки, переходящие в почечные лоханки. Стенка почечной пазухи состоит из коркового, расположенного по краю и внутреннего мозгового вещества (имеет форму пирамид ).

Функции почек

• выделительная (выделяют избыток воды, азотосодержащие отходы );
• защитная (выводят из организма токсические соединения );
• участвует в гомеостазе (поддержание постоянного состава внутренней среды );
• кроветворная (выделяют эритропоэтин, который стимулирует образование эритроцитов в красном костном мозге );
• регуляция артериального давления (через определенные реакции контролируют уровень артериального давления ).

Механизм фильтрации

Для нормальной жизнедеятельности всем клеткам живого организма необходима жидкая среда, в которой наблюдается сбалансированное содержание воды и полезных веществ. Из тканевой жидкости клетки потребляют пищу необходимую для роста, через нее же выводятся отходы клеточной активности. При этом в тканевой жидкости должен поддерживаться постоянный баланс питательных веществ и отходов. Почки являются эффективным фильтрационным аппаратом, так как они выводят из организма отходы клеточной деятельности и поддерживают сбалансированный состав тканевой жидкости.

Почки состоят из крохотных структурно-функциональных единиц - нефронов.

Нефрон состоит из следующих отделов:

• почечное тельце (включает капсулу Боумена и клубок кровеносных капилляров );
• извитые канальцы (проксимальный и дистальный отдел );
• петля нефрона (петля Генле ).

Нефроны очищают кровь, поступающую через почечную артерию в клубочек кровеносных капилляров. Они поглощают практически все вещества, за исключением крупных эритроцитов и белков плазмы; последние удерживаются в кровотоке. Организм человека в результате расщепления белков образует вредные для организма азотосодержащие отходы, которые впоследствии выводятся в виде мочевины , содержащейся в моче.

Барьер клубочковой фильтрации составляют три структуры:

• эндотелий с многочисленными отверстиями;
• базальная мембрана клубочковых капилляров;
• клубочковый эпителий.

Клубочковые структурные изменения, которые могут вызвать протеинурию, образуются вследствие повреждения подоцитов (клетки капсулы почечного клубочка ), эндотелиальной поверхности капилляра или его базальной мембраны.

Очищенная жидкость затем попадает в дугообразный почечный каналец; стенки его состоят из клеток, которые поглощают вещества полезные для организма и возвращают их обратно в кровоток. Вода и минеральные соли поглощаются в том количестве, которое необходимо организму для поддержания внутреннего равновесия. В число веществ, которые удаляются с мочевиной, входят креатин , мочевая кислота , избыток солей и воды. На выходе из почек в моче остаются только ненужные организму продукты распада.

Итак, процесс образования мочи включает в себя следующие механизмы:

• фильтрация (включает фильтрацию крови и образование в почечном тельце первичной мочи );
• реабсорбция (из первичной мочи обратно всасываются вода и питательные вещества );
• секреция (выделение ионов, аммиака, а также некоторых лекарственных веществ ).

Вследствие двух последних процессов (реабсорбция и секреция ) в канальцах почек образуется окончательная (вторичная ) моча.

Моча изначально выделяется через отверстия на сосочках пирамид и попадает в малые, а затем в большие почечные чашки. Далее моча спускается в почечную лоханку и по каплям выходит в мочеточники, попадая затем в мочевой пузырь. Здесь она накапливается, после чего выводится из него по мочеиспускательному каналу.

Ежедневно почки очищают около ста восьмидесяти литров воды, основная ее часть перепоглащается, а с мочой выходит около 1500 – 2000 мл.

Благодаря почкам регулируется общее содержание воды в организме. Почки функционируют под действием гормонов стимуляторов, которые вырабатываются надпочечниками и гипофизом.

Когда почки перестают функционировать, отходы не выводятся из организма. Если ситуацию вовремя не исправить наступает общее отравление организма, что впоследствии может привести к смерти человека.

Причины нефротического синдрома

Нефротический синдром может быть первичным, как проявление определенного заболевания почек, или вторичным, будучи почечным проявлением общей системной болезни. И в первом, и во втором случаях существенной особенностью данного синдрома является повреждение клубочкового аппарата.

Существуют следующие первичные причины нефротического синдрома:

• наследственная нефропатия;
• мембранозная нефропатия (нефропатия минимального изменения );
• очаговый склерозирующий гломерулонефрит;
• первичный амилоидоз почек.

Существуют следующие вторичные причины, способствующие развитию нефротического синдрома:

• амилоидоз;
• вирусные инфекции (например, гепатит B, гепатит С, вирус иммунодефицита человека );
• предварительная эклампсия;
• хронический гломерулонефрит;
• нефропатия беременных;

Как правило, развитию нефротического синдрома способствуют иммунные изменения. Циркулирующие в крови человека антигены провоцируют иммунный ответ, вследствие чего наблюдается образование антител для ликвидации чужеродных частиц.

Антигены бывают двух видов:

• экзогенные антигены (например, вирусные, бактериальные );
• эндогенные антигены (например, криоглобулины, нуклеопротеиды, ДНК ).

Выраженность поражения почек определяется концентрированием иммунных комплексов, их структурой и длительностью воздействия на организм.

Активизированные процессы вследствие иммунных реакций приводят к развитию воспалительного процесса, а также негативному воздействию на базальную мембрану клубочков капилляров, что ведет к повышению ее проницаемости (вследствие чего наблюдается протеинурия ).

Следует заметить, что при заболеваниях, не связанных с аутоиммунными процессами, механизм развития нефротического синдрома до конца не изучен.

Симптомы нефротического синдрома

Клинические признаки нефротического синдрома в большей степени зависят от заболевания, которое стало причиной его развития.

У больного при нефротическом синдроме могут наблюдаться следующие клинические симптомы:

• отеки;
• нарушение общего состояния;
• изменение диуреза.

Симптом	Механизм развития	Характеристика симптома
Отеки	Существуют следующие механизмы развития почечных отеков: Вследствие снижения выделительной функции почек в крови происходит повышение уровня хлорида натрия, что ведет к задержке воды в кровеносных сосудах. В случае если объем циркулирующей жидкости превышает допустимую норму, она начинает просачиваться через сосуды в близлежащие ткани, вызывая их отечность. Альбумин - это белок, находящийся в плазме крови и обуславливающий в большей степени ее онкотическое давление. При нефротическом синдроме наблюдается чрезмерное выведение данного белка с мочой. Потеря альбумина ведет к нарушению онкотического давления, что впоследствии приводит к выходу жидкости из кровеносных сосудов в ткани. Воспалительные заболевания почек увеличивают проницаемость стенок кровеносных сосудов, что ведет к выходу жидкости в окружающие ткани.	Являются преобладающей особенностью нефротического синдрома и характеризуются скоплением жидкости в тканях. Первоначально отек тканей развивается на лице периорбитально (вокруг глаз ), на щеках, лбе и подбородке, формируя, так называемое, «лицо нефротика». Далее отечная жидкость может скапливаться в мягких тканях, чаще в поясничной области, а также распространяться на верхние и нижние конечности. При тяжелом течении жидкость начинает скапливаться в различных полостях и приводить к развитию: асцита (скопление жидкости в брюшной полости ); гидроперикард (скопление отечной жидкости в полости перикарда ); гидроторакс (скопление жидкости в плевральной полости ). Сочетание отеков асцита, гидроторакса и гидроперикарда ведет к развитию анасарки (отек всего тела ).
Изменение кожи	Данные изменения обусловлены выделением продуктов азотистого обмена через кожу .	Кожа у больных с нефротическим синдромом бледная и сухая. Также наблюдается выраженное шелушение кожных покровов.
Анемия	Анемический синдром может развиться вследствие нарушения синтеза эритропоэтина, который стимулирует выработку эритроцитов в красном костном мозге. Также причиной анемии может стать негативное влияние токсических веществ на организм. При нефротическом синдроме у больных наблюдается гипохромная анемия, характеризующаяся снижением уровня цветного показателя, ниже 0,8. Цветной показатель крови - это степень концентрации гемоглобина в одном эритроците.	Анемический синдром клинически проявляется: головокружением; мельканием мушек перед глазами; бледностью кожных покровов; ломкостью ногтей и сечением волос;
Нарушение общего состояния	Развитие анемического синдрома, а также распространение отеков приводят к нарушению двигательной активности и общего состояния здоровья больного.	У больного могут наблюдаться одышка при ходьбе вследствие гидроперикарда и гидроторакса, а также слабость, головные боли и снижение активности.
Диспептические признаки	Гастралгический синдром обусловлен выделением продуктов азотистого обмена через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Также на появление диспептических симптомов может повлиять развитие асцита.	Характерны следующие диспептические признаки: упорная диарея ; боли в эпигастральной области.
Изменение диуреза	Уменьшение объема циркулирующей крови, а также нарушение кровоснабжения почек ведет к снижению объема выделяемой мочи, что в конечном итоге может привести к развитию почечной недостаточности .	У больных с нефротическим синдромом наблюдается олигурия (диурез менее 800 мл ), где количество диуреза в сутки может варьировать от 300 до 500 мл. В моче при этом содержится большое количество белка. За счет содержания жиров , бактерий и белка, моча внешне выглядит мутной. В случае если причиной развития нефротического синдрома стали такие заболевания как гломерулонефрит или красная волчанка у больных также может наблюдаться микрогематурия или макрогематурия (наличие крови в моче ).

Диагностика нефротического синдрома и его причин

Анамнез

Анамнез - это информация, получаемая от пациента путем расспроса во время медицинской консультации.

При сборе анамнеза врачу необходимо получить следующую информацию:

• имеются ли у пациента инфекционные заболевания;
• имеются ли такие заболевания как сахарный диабет или красная волчанка;
• страдает ли кто-то в семье от заболеваний почек;
• когда у больного впервые появились отеки;
• обращался ли он по этому поводу к врачу;
• были ли проведены исследования и какие именно;
• было ли назначено лечение и какое именно.

Объективное исследование больного

Исследование	Характеристика
Состояние больного	Средней тяжести или тяжелое.
Положение больного	Может быть активным при начальных стадиях хронических заболеваний почек или вынужденным вследствие имеющихся болей (при наличии воспалительного процесса ) или одышки.
Кожные покровы	При осмотре врач может выявить следующее: бледность кожных покровов и слизистых оболочек (вследствие заболевания почек и анемии ); сухость и шелушение кожи; расчесы; желтушность кожных покровов (при вовлечении в патологический процесс печени ).
Производные кожи	У больных могут наблюдаться следующие изменения: волосы тусклые с секущимися концами; ногти ломкие, слоятся.
Отеки	У больного при нефротическом синдроме наблюдается генерализованность отеков. Характеристика отеков почечного происхождения: цвет – бледные; плотность – мягкие, тестоватой консистенции; локальная температура – теплые; локализация – появляются первостепенно периорбитально; время появления и исчезновения – появляются утром, сходят к вечеру.
Суставная система	Оценивается симметричность суставов, наличие локальной припухлости, отечности, а также объем активности и пассивности суставов. При нефротическом синдроме у больных может наблюдаться отечность крупных суставов (например, коленные, локтевые ) за счет скопления отечной жидкости в их полостях.
Аускультация, пальпация и перкуссия	При выраженных генерализованных отеках гидроперикард будет проявляться резким приглушением тонов, а гидроторакс тупым перкуторным звуком и отсутствием дыхания над областью скопления жидкости. При пальпации печени может наблюдаться ее увеличение (гепатомегалия ).
Симптом Пастернацкого	При диагностике почек часто используется метод поколачивания, который заключается в том, что левую руку помещают на область проекции почки, а ребром правой руки производят короткие и невыраженные удары. В случае если больной ощущает при поколачивании болезненные ощущения, то симптом считается положительным.

Исследование крови

Наименование исследования
Общий анализ крови	Данное исследование назначается при большинстве заболеваний. С его помощью можно определить уровень всех форменных элементов крови (эритроциты, тромбоциты , лейкоциты ), их морфологические признаки, лейкоцитарную формулу, а также уровень гемоглобина. Забор крови осуществляется утром, натощак из вены или из безымянного пальца левой руки. При нефротическом синдроме у больного могут наблюдаться следующие изменения: лейкоцитоз (повышенное содержание лейкоцитов ); снижение уровня гемоглобина и эритроцитов (признаки анемии ); тромбоцитоз (увеличение количества тромбоцитов ); ускоренная СОЭ (скорость оседания эритроцитов ) . Следует заметить, что увеличение показателей тромбоцитов у пациентов с нефротическим синдромом встречается редко и, как правило, является осложнением вследствие приема лекарственных препаратов.
Биохимический анализ крови	Данное исследование позволяет диагностировать работу внутренних органов и систем, определить обмен веществ и баланс уровня микроэлементов. Забор крови осуществляется утром натощак из кубитальной (локтевой ) вены. Количество набираемого материала составляет 10 – 20 мл. При нефротическом синдроме в результатах исследования наблюдаются изменение показателей белкового и холестеринового обмена, а также показателей функции почек. Показатели белкового обмена: гипопротеинемия (пониженный уровень белка ); гиперальфаглобулинемия (повышенный уровень альфа-глобулинов ); гипоальбуминемия (пониженный уровень альбумина ); Показатели холестеринового обмена: гиперхолестеринемия (повышенный уровень холестерина ); гипертриглицеридемия (повышенный уровень триглицеридов ); Показатели функции почек: мочевина (повышенный уровень указывает на нарушение выделительной и фильтративной функции почек ); мочевая кислота (выводит из организма избыток азота, при нарушении работы почек наблюдается ее увеличение ); индикан (повышенный уровень указывает на усиленный распад белков и нарушение барьерной функции печени ); креатинин (изучается в совокупности с уровнем мочевины ). В случае если причиной развития нефротического синдрома стало хроническое инфекционное заболевание почек (например, гломерулонефрит ), то в результатах исследования будут наблюдаться признаки воспаления. Показатели воспаления: C-реактивный белок (белок плазмы, уровень которого увеличивается при наличии воспаления ); серомукоид (принимает участие в белковом обмене, повышенный уровень указывает на наличие воспалительного процесса ); гиперфибриногенемия (белок, участвующий в процессе свертываемости крови, помогает определить наличие в организме острого воспаления ).
Иммунологический анализ крови	Данное исследование помогает установить состояние иммунной системы, ее активность, объем и функцию иммунных клеток, а также наличие в исследуемом материале антител. Забор крови берется утром натощак из локтевой вены. Пациенту накануне не рекомендуется заниматься активной физической нагрузкой, принимать алкоголь, а также курить за один – два часа до исследования. Иммунологический анализ позволит определить наличие в крови: иммунных комплексов; антинейтрофильных цитоплазматических антител; волчаночных клеток; T и B лимфоцитов.

Исследование мочи

Наименование исследования	Описание и результаты исследования
Общий анализ мочи	Данное исследование производится с целью определить физические свойства и химический состав мочи, а также микроскопически оценить ее осадок. Моча собирается в емкость 150 – 200 мл и с направлением сдается на исследование. При нефротическом синдроме в результатах исследования наблюдаются следующие изменения: гиперпротеинурия (наличие в моче белка более 3,5 г в сутки ); цилиндрурия (конгломераты из белков или клеточных элементов ); эритроцитурия (возможно наличие эритроцитов в моче ); гиперстенурия (высокий удельный вес мочи ). Макроскопически наблюдается олигурия. По прозрачности моча мутная, что может указывать на наличие в ней бактерий, жиров, белка, слизи или крови.
Проба Зимницкого	Проведение данной пробы позволяет оценить количество выделяемой мочи за сутки, а также определить контрационную функцию почек. Для этого пациенту выдаются восемь чистых банок, в которые он должен выделять мочу в течение суток. В шесть утра первая порция мочи выпускается в унитаз, а в последующие каждые три часа больной должен собирать мочу в отдельную банку (на каждой банке имеется этикетка, где обозначен промежуток времени сбора мочи ). При нефротическом синдроме при данной пробе выявятся гиперизостенурия и олигурия.
Проба Нечипоренко	Данное исследование производиться с целью выявления латентного воспалительного процесса в почках, а также определения количества эритроцитов, лейкоцитов и цилиндров в одном миллилитре мочи. Перед сбором мочи пациенту необходимо подмыться. Затем выпустить первую струю мочи в унитаз, набрав в подготовленный сосуд среднюю порцию. В лаборатории производится центрифугирование пяти – десяти миллилитров мочи, после чего один миллилитр мочи с осадком тщательно исследуется. При нефротическом синдроме будет наблюдаться повышенное количество цилиндров, эритроцитов, а также лейкоцитов (если синдром обусловлен наличием инфекционно-воспалительного процесса в почке ).
Бактериологический анализ мочи	У здорового человека моча в норме является стерильной. В случае если при проведении предыдущих исследований в одном миллилитре мочи было обнаружено более 105 микробных тел, то больному необходимо назначить проведение бактериологического исследования мочи. Данное исследование позволяет определить вид патогенной микрофлоры . Наличие бактерий в моче называется бактериурией (встречается, например, при гломерулонефрите ). Сбор мочи осуществляется в стерильный сосуд (200 мл ). Пациент предварительно должен произвести туалет наружных половых органов.
Проба Реберга-Тареева	Данное исследование позволяет определить выделительную функцию почек и клубочковую фильтрацию. При сборе мочи пациенту необходимо в шесть утра опорожнить мочевой пузырь, после чего выпить два стакана (400 – 500 мл ) воды. Спустя два часа больному необходимо собрать мочу в подготовленный сосуд и сдать кровь из локтевой вены. При нефротическом синдроме наблюдается снижение выделительной функции (олигурия ), а также нарушение клубочковой фильтрации.

Инструментальная диагностика

Наименование исследования	Описание исследования
Динамическая сцинтиграфия	Данный метод исследования позволяет эффективно оценить функции почек, а также то, насколько они хорошо кровоснабжаются. Проведение процедуры осуществляется путем введения пациенту специального радиологического препарата внутривенно с последующим сканированием почек. В течение получаса врач наблюдает за тем как введенное средство доходит и пропитывает ткани почек, а затем выводится через мочеточники в мочевой пузырь.
УЗИ (ультразвуковое исследование ) почек	С помощью данного исследования осуществляется диагностика строения почек (размер, форма, расположение ) и изучается наличие патологических образований в исследуемом органе (например, опухоль, кисты ). Также ультразвуковое исследование помогает выявить наличие жидкости в брюшной полости при асците.
Нисходящая внутривенная урография	Данный метод исследования позволяет оценить способность почек выводить рентгеноконтрастное вещество, которое предварительно было введено в организм. В случае если у пациента наблюдается какое-либо патологическое изменение почки, данная способность нарушается. Как правило, контрастное вещество вводится больному внутривенно. Спустя десять минут производится первая серия снимков, последующие снимки делаются с необходимым для врача интервалом в зависимости от наблюдаемой диагностической картины.
Биопсия почек	С помощью специальной иглы производится забор ткани почки для последующего микроскопического исследования. Данный метод диагностики помогает определить характер поражения почек.
ЭКГ (электрокардиограмма )	Позволяет оценить возбудимость, сократимость и проводимость сердечного цикла. При нефротическом синдроме наблюдается уменьшение сердечного ритма, а также дистрофия миокарда (мышечный слой ) за счет снижения кровоснабжения.
Рентген легких	Радиологический метод исследования позволяет выявить патологические изменения в легких и средостении.

Лечение нефротического синдрома

Больные с нефротическим синдромом должны обращаться за помощью к нефрологу. Однако в зависимости от причины нефротического синдрома пациенту также может понадобиться специализированная консультация. Например, больному с волчаночным нефритом может быть назначена консультация ревматолога, в то время как при диабетической нефропатии понадобится консультация эндокринолога.

Госпитализация при нефротическом синдроме необходима в следующих случаях:

• для выявления основного заболевания, вызвавшего нефротический синдром;
• если у больного наблюдается анасарка с развитием дыхательной недостаточности ;
• если синдром стал причиной развития осложнений (например, бактериальный сепсис, перитонит , пневмония , тромбоэмболия ).

Лечение нефротического синдрома зависит от причины заболевания. Поэтому помимо основных групп препаратов, назначаемых при данном синдроме, больному может быть назначено и этиологическое лечение (лечение, направленное на устранение причины заболевания ).

При нефротическом синдроме больному может быть назначено следующее:

• глюкокортикостероиды;
• цитостатики;
• иммунодепрессанты;
• диуретики (мочегонные средства );
• инфузионная терапия;

Глюкокортикостероиды

Гормоны стероидной природы, вырабатываемые корой надпочечников.

Глюкокортикостероиды оказывают на организм следующее действие:

• противовоспалительное (уменьшают воспалительный процесс );
• противоотечное (при наличии воспаления снижают проникновение в очаг жидкости и белка );
• иммуносупрессивное (данный эффект проявляется за счет влияния препарата на функции лейкоцитов и макрофагов );
• противоаллергическое (уменьшают аллергические реакции за счет подавления выработки медиаторов аллергии );
• противошоковое (при шоковых состояниях повышают артериальное давление ).

При нефротическом синдроме больному могут назначаться следующие препараты:

• преднизолон;
• триамцинолон;
• преднизон.

При нефротическом синдроме глюкокортикостероиды оказывают противовоспалительное действие, снижают повышенную капиллярную проходимость и подавляют деятельность полиморфноядерных лейкоцитов (нейтрофилов ). Также данная группа препаратов используется в лечение аутоиммунных нарушений.

Наименование препарата	Способ применения
Преднизолон	Взрослым показан прием внутрь по 60 – 80 мг в сутки. Детям изначально назначается внутрь по одному – два миллиграмма на килограмм массы тела в сутки, затем доза снижается до 0,3 – 0,6 мг на килограмм массы тела. Назначенная доза препарата должна делиться на два – четыре приема.
Триамцинолон	Взрослым назначается прием от двенадцати до сорока восьми миллиграмм в сутки. Детям с шести до двенадцати лет необходимо принимать 0,416 – 1,7 мг на килограмм массы тела.
Преднизон	Препарат назначается в количестве 0,1 – 0,5 мг на килограмм массы тела.

Длительность лечения данными препаратами назначается индивидуально в зависимости от имеющихся показаний. В среднем курс терапии длится от шести до двадцати недель.

Следует заметить, что длительный прием глюкокортикостероидов требует от пациента регулярного наблюдения и контроля анализов (каждые три месяца ) в клинике. Это необходимо, для того чтобы своевременно обнаружить негативное воздействие принимаемого препарата. Также с целью уменьшения потери костной массы больному может назначаться прием кальция и витамина Д .

При приеме глюкокортикостероидов у больного могут наблюдаться следующие побочные эффекты:

• усиление аппетита;
• увеличение массы тела;
• повышение цифр артериального давления;
• мышечная дистрофия;
• растяжки на коже и другие.

Цитостатики

При нефротическом синдроме самостоятельно или в совокупности с глюкокортикостероидами пациенту могут назначаться цитостатики (угнетают деление клеток ).

Цитостатики могут быть назначены в следующих случаях:

• если у больного наблюдается резистентность (невосприимчивость ) к гормональной терапии;
• детям совместно с глюкокортикостероидными препаратами;
• если гормональное лечение не принесло должного результата;
• если у больного имеются противопоказания к приему глюкокортикостероидов.

Больному при нефротическом синдроме могут быть назначены следующие препараты:

• циклофосфамид (два – три миллиграмма на килограмм массы тела в сутки, внутрь, в течение восьми – двенадцати недель );
• хлорамбуцил (0,15 – 0,2 миллиграмма на килограмм массы тела в сутки, внутрь, в течение восьми – десяти недель ).

Иммунодепрессанты

Данная группа препаратов применяется с целью искусственного подавления иммунитета при аутоиммунных заболеваниях (например, системная красная волчанка, аутоиммунный гломерулонефрит ) либо при болезнях аутоиммунного характера. При данных заболеваниях наблюдается выработка специфических антигенов, в ответ на это лимфоциты (иммунные клетки ) начинают производить антитела, что впоследствии приводит к развитию иммунопатологических процессов. Действие иммунодепрессантов направлено на угнетение процесса выработки антител.

При нефротическом синдроме могут быть назначены следующие препараты:

• азатиоприн (принимать внутрь по полтора миллиграмма на килограмм массы тела в сутки );
• циклоспорин (принимать внутрь по 2,5 – 5 мг на килограмм массы тела в сутки ).

Также могут назначаться такие препараты как такролимус и микофенолат. Доза и длительность лечения с помощью данных препаратов назначается индивидуально в зависимости от показаний, тяжести течения заболевания, а также от дозы параллельно принимаемых лекарственных средств.

Диуретики

Данные лекарственные препараты применяются для симптоматического лечения отеков (уменьшают отеки ). Они увеличивают производство мочи за счет снижения обратного всасывания в почечных трубочках воды и солей, а также блокирования реабсорбции натрия.

Дозировка и длительность лечения диуретическими препаратами устанавливается в зависимости от степени выраженности отеков и протеинурии у больного.

Инфузионная терапия

Данный вид лечения основан на введении в кровоток специальных растворов в определенном объеме и концентрации.

Внутривенное вливание растворов оказывает на организм следующие лечебные эффекты:

• нормализация объема циркулирующей крови;
• регидратация организма при обезвоживании;
• детоксикация организма за счет увеличения выделяемой жидкости (диурез );
• нормализация обменных процессов.

При нефротическом синдроме может назначаться введение следующих растворов:

• альбумин;
• свежезамороженная плазма;
• реополиглюкин.

Наименование раствора	Описание и способ применения
Альбумин	Является одним из основных белков, входящим в состав плазмы. Добывается данный белок путем разделения компонентов человеческой плазмы. возмещает недостаток белков (альбумина ); повышает артериальное давление; восполняет объем циркулирующей крови; поддерживает онкотическое давление в плазме; переводит жидкость из тканей в кровеносное русло и способствует ее удержанию. Как правило, при нефротическом синдроме назначается введение двадцати процентного раствора препарата в количестве 200 – 300 мл в сутки.
Свежезамороженная плазма	Плазма является жидкой частью крови, в состав которой входят белки, углеводы , липиды и ферменты . Готовый раствор добывается путем центрифугирования крови, при котором происходит отделение ее форменных элементов от жидкой части. Механизм действия данного препарата заключается в следующем: увеличивает объем циркулирующей крови; восполняет дефицит иммуноглобулинов и питательных веществ; нормализует и поддерживает онкотическое давление. При нефротическом синдроме больному в зависимости от показаний и тяжести состояния может быть назначено введение 500 – 800 мл плазмы.
Реополиглюкин	Является плазмозаменяющим раствором, содержащим 10% декстрана. Механизм действия данного препарата заключается в следующем: воздействует на жидкость, находящуюся в тканях, транспортируя ее в кровеносное русло; снижает вязкость крови; улучшает кровообращение в мелких сосудах; предотвращает слипание клеток крови (развитие тромбов ). Данный раствор вводится внутривенно, капельно в количестве 500 мл в сутки.

Антибиотики

Чтобы предотвратить развитие инфекции, а также в случае если нефротический синдром обусловлен хроническим гломерулонефритом, больному назначаются антибактериальные препараты.

Наименование раствора	Фармакологическая группа	Способ применения
Ампициллин	Пенициллины	Взрослым назначается прием внутрь по 500 мг четыре – шесть раз в сутки. Детям после месяца препарат показан в количестве сто миллиграмм на килограмм массы тела.
Цефазолин	Цефалоспорины	Препарат вводится внутривенно или внутримышечно. Взрослым назначается введение от одного до четырех грамм два – три раза в сутки. Детям доза рассчитывается по 20 – 50 мг на килограмм массы тела.
Доксициклин	Тетрациклины	Взрослым принимать по 100 – 200 мг один – два раза в день. Детям с девяти до двенадцати лет доза назначается из расчета два – четыре миллиграмма на килограмм массы тела.

С целью предотвращения развития тромбоэмболических осложнений при нефротическом синдроме пациенту может быть назначен прием антикоагулянтов в малых дозах (например, гепарин, фраксипарин ).

Также если у больного наблюдается повышение цифр артериального давления, то ему могут быть назначены следующие группы препаратов:

• ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента ) - такие препараты как, например, эналаприл, каптоприл, лизиноприл;
• блокаторы ионов Ca (кальция ) - такие препараты как, например, нифедипин, амлодипин;
• блокаторы ангиотензиновых рецепторов - такие препараты как, например, лозартан, валсартан.

Дозировка и длительность лечения с помощью данных групп препаратов назначается индивидуально в зависимости от имеющихся показаний.

Диета

При нарушениях работы почек больному назначается диета номер семь , которая позволяет нормализовать обмен веществ, диурез, а также предотвратить развитие и уменьшить проявление отеков.

Строгость диеты определяется в зависимости от следующих показателей:

• наличие и выраженность отеков;
• уровень белка в результатах анализа мочи;
• наличие артериальной гипертензии;
• способность почек выводить азотосодержащие отходы.

Диета при нефротическом синдроме заключается в следующем:

• суточная норма включает потребление 2750 – 3150 килокалорий;
• в течение дня количество приемов пищи составляет пять – шесть раз;
• употребление пищи в варенном, тушеном и сыром виде;
• снижение потребления поваренной соли до двух – четырех грамм в сутки либо ее полное исключение (поможет уменьшить жидкую перегрузку в организме );
• употребление пищи, богатой белками в количестве один – два грамма на килограмм массы тела (по причине повышенной потери белка );
• ограничение потребления воды (чтобы снизить проявление отеков ), объем необходимой для приема жидкости рассчитывается из количества суточного диуреза больного с прибавлением 500 мл (например, если больной выделяет 500 мл мочи, то следует прибавить еще 500 мл и получится суточная норма, то есть один литр );
• употребление пищи, богатой калием (по причине приема диуретических препаратов );
• снижение потребления жиров животного происхождения до 80 грамм в сутки (если наблюдается гиперлипидемия );
• потребление продуктов богатых углеводами, до 450 грамм в сутки.

Продукты, которые разрешается употреблять	Продукты, которые запрещается употреблять
хлебобулочные изделия, не содержащие соль	хлеб и кондитерские изделия, выпекающиеся с добавлением соды или соли
нежирные сорта мяса (например, курица, кролик, телятина ) и рыбы (например, хек, судак, треска, карась )	жирные сорта мяса (например, свинина, баранина ) и рыбы (например, сельдь, лосось, скумбрия )
молоко, обезжиренный творог, сметана (с низким процентом жирности )	сыры, сливки, жирный творог и сметана
растительное и сливочное масло	свиной, бараний и говяжий жиры, а также маргарин
различные крупы и макароны	горох, фасоль, бобы, чечевица и соя (бобовые )
различные овощи и фрукты в сыром, варенном или тушеном виде	соленья и маринад, а также редис, редька, шпинат, лук (в сыром виде ), чеснок
кисели, компоты, желе, леденцы, сахар, мед и варенье	шоколадные кондитерские изделия, мороженое, заварные крема
соусы на томатной или молочной основе, подливы из овощей	соусы на основе жирных сортов мяса и рыбы
кислота лимонная, лавровый лист, корица и ванилин	соль (возможно ограничение ), перец, хрен и горчица, укроп, петрушка
чаи из ягод, фруктов и шиповника	крепкий чай, какао, кофе, газированные напитки

Последствия нефротического синдрома

Метаболические изменения при нефротическом синдроме могут привести к развитию следующих осложнений:

• инфекционный процесс;
• гиперлипидемия и атеросклероз ;
• гипокальциемия;
• гиперсвертываемость;
• гиповолемия.

Инфекционный процесс

Главной опасностью нефротического синдрома является повышенная восприимчивость к развитию инфекционного процесса, который может быть вызван стрептококком , пневмококком, гемофильной палочкой, эшерихией коли и другими грамотрицательными микроорганизмами. Данное осложнение связано со снижением защитных сил организма вследствие повышенной потери иммуноглобулинов и компонентов системы комплемента (например, протеиназа, гликопротеин ). Наиболее распространенными инфекционными осложнениями при нефротическом синдроме могут стать бактериальный сепсис, пневмония и перитонит.

Увеличению риска развития инфекционного процесса могут способствовать следующие факторы:

• потеря иммуноглобулина с мочой;
• распространенные отеки, являющиеся благоприятной средой для развития инфекции;
• дефицит белка;
• сниженная противобактерицидная деятельность лейкоцитов;
• использование в лечении синдрома иммунодепрессивной терапии.

Гиперлипидемия и атеросклероз

Гиперлипидемию можно считать типичной особенностью нефротического синдрома, а не осложнением. Это связано с гипопротеинемией и снижением уровня онкотического давления при нефротическом синдроме, который в итоге приводит к ускоренному печеночному синтезу белка, включая липопротеины.

Кроме того, снижение уровня липазы (фермент, участвующий в распаде жиров ) приводит к уменьшению диссимиляции (распаду веществ ) липида и его появлению в моче.

По данным исследований, атеросклероз встречается чаще у больных с нефротическим синдромом, нежели у здоровых людей того же самого возраста. Следует заметить, что увеличению риска развития атеросклероза способствует имеющаяся у пациента гиперхолестеринемия, что также является угрозой развития инфаркта миокарда .

Гипокальциемия

Гипокальциемия достаточно распространена при нефротическом синдроме и вызывается, как правило, низким уровнем альбумина в плазме крови. Данное осложнение может привести к снижению плотности кости, а также к их неправильному гистологическому строению. Это может быть спровоцировано мочевыми потерями витамин Д–связывающего белка с последующим развитием дефицита витамина Д и, как следствие, уменьшением всасывания кальция в кишечнике.

Следует заметить, что гипокальциемия также может быть обусловлена приемом высоких доз стероидных препаратов. Однако данный вопрос до настоящего времени остается спорным.

Гиперсвертываемость

Венозный тромбоз и легочная эмболия являются распространенными осложнениями нефротического синдрома. Гиперсвертываемость в данном случае происходит вследствие мочевой потери белков антикоагулянтов, таких как антитромбин III и профибринолизин, наряду с одновременным увеличением сгущающих факторов, в особенности факторов I, VII, VIII и X.

Высокий риск развития гиперсвертываемости оправдывает использование профилактического лечения антикоагулянтов в течение первых шести месяцев постоянного нефротического синдрома.

Гиповолемия

Гиповолемия развивается вследствие того, что гипоальбуминемия, характерная для нефротического синдрома, ведет к снижению онкотического давления плазмы. Изменение давления приводит к потере плазменной жидкости в интерстициальной ткани и вызывает уменьшение объема циркулирующей крови.
Гиповолемия обычно наблюдается только в тех случаях, когда уровень альбумина сыворотки у пациента составляет меньше чем 1,5 г/дл.

лечение сопутствующих заболеваний (например, сахарный диабет, системная красная волчанка ).

Практически любой антибиотик может вызвать нефропатию, поэтому разделение этих лекарственных средств на ненефротоксические, факультативно и облигатно нефротоксические потерял смысл. Часто группа антибиотиков пенициллинового ряда влечет побочное действие на почки в 7-8% случаев, причем даже очень малая доза (при проведении скарификационной пробы) может стать причиной нефропатии. Описаны случаи поражения почек вследствие лечения ампициллином, метициллином, феноксиметилпенициллином, макролидом, эритромицином. Тетрациклины становятся опасными для почек при условии комбинирования с диуретиками, карбонатом лития, а также длительного хранения (нефротоксические их метаболиты - гидротетрациклин и эпигидротетрациклин). Левомицетин проявляет нефротоксичность реже, чем тетрациклин.

Нефротоксичные антибиотики

Большинство клиницистов на первое место по нефротоксичности ставят аминогликозиды - неомицин, гентамицин, канамицин, тобрамицин. Особенно часто (примерно у 35% больных) возникают нефропатии при условии сочетания этих препаратов с фуросемидом, цисплатином, цефалотином, цефалоридином, полимиксином, ванкомицином, а также у лиц с гиперкреатининемией.

Из противотуберкулезных препаратов на структуру и функцию почек могут отрицательно влиять стрептомицин, бенемицин, рифампицин, рифадин и др..

При заболеваниях почек часто применяют цефалоспорины как эффективные и относительно менее нефротоксические препараты. Однако появились сообщения о тяжелых осложнениях (вплоть до развития ОПН с летальным исходом), вызванные цефалоридином, цефазолином, как и новыми антибиотиками из группы хинолонов (ципрофлоксацин и др.).

Патогенез

В возникновении и развитии нефропатий, обусловленных антибиотиками, как и многими другими лекарственными препаратами, имеют значение аллергические и токсические механизмы и их сочетания. Ведущую роль играет сенсибилизация к медикаментозным антигенам (иммунокомплексные, клеточные или антительного повреждения ткани почек). Токсический эффект реализуется как непосредственно на уровне нефрона, особенно его канальцевого отдела, так и опосредованно - вследствие первичного нарушения гемодинамики, микроциркуляции, гомеостаза (диселектролитемия), метаболизма и тому подобное.

Некоторые аминокислоты, входящие в состав антибиотиков, могут подавлять процессы трансметилирования в почках. Негативное влияние этих лекарственных веществ иногда обуславливается подавлением ими синтеза нуклеиновых кислот в паренхиме почек, особенно в эпителии проксимальных канальцев.

Определенное значение имеет индивидуальная чувствительность рецепторов, через которые осуществляется воздействие лекарств, с учетом ритмичности физиологических и биохимических процессов, включая процессы деструкции и репарации.

Морфология

Морфологические изменения в почках зависят от характера патологического процесса, обусловленного антибиотиками. Острый интерстициальный нефрит сопровождается отеками и клеточной инфильтрацией (эозинофилы, мононуклеары, гигантские клетки) интерстиция. очаговым поражением канальцев. При электронной микроскопии наблюдают включения в цитоплазму продуктов деградации митохондрий. Изменения проницаемости клеточных мембран и их липидного состава характерны для поражений полиеновыми антибиотиками. При нефропатиях, в генезе которых ведущую роль играют изменения гуморального и клеточного иммунитета, возможно поражение клубочков-от незначительных до выраженных, как при постстрептококковом или волчаночном ГН. ОПН свойственный тубулярный некроз.

При хроническом течении обнаруживают различной глубины дегенеративные изменения в почечных канальцах (преимущественно проксимальных), пролиферацию соединительнотканных элементов, инфильтрацию интерстиция, полнокровие клубочков, повреждения сосудов (проявления геморрагического васкулита), а на заключительных этапах развития хронической нефропатии формируются морфологические признаки, характерные для ХПН.

Классификация.

Основными разновидностями нефропатий, вызванных антибиотиками, является ОПН, интерстициальный нефрит с острым или хроническим течением и гломерулонефрит.

• Клиническая симптоматика и лечение поражений почек антибиотиками
  Клиническая симптоматика. Симптоматика чаще складывается из общих проявлений лекарственной болезни (повышение температуры, сыпь на коже, изменения со стороны нервной, пищеварительной, сердечно-со...

Нефротоксическое действие рентгеноконтрастных веществ - реферативное обозрение книги Ю.А.Пытеля и И.И. Золотарева "Ошибки и осложнения в рентгендиагоностике урологических заболеваний".

Нефротоксическое действие рентгеноконтрастных веществ.

Под токсической нефропатией следует понимать патологические изменения структуры и функций почек, обусловленные действием химических и биологических продуктов, которые вырабатывают токсические метаболиты, оказывающие вредное воздействие на почки. Поражения почек могут выражаться в протеинурии, остром тубулярном некрозе, медуллярном некрозе и острой почечной недостаточности. Основу патогенеза нефротоксичности контрастных веществ составляют вазоконстрикция, которая может быть вызвана прямым повреждением эндотелия или связыванием белка, а также агглютинация и разрушение эритроцитов.

Тяжелым осложнением рентгеноконтрастного исследования является развитие острой почечной недостаточности. R. О. Berkseth и С. М. Kjellstrand указывают, что примерно в 10% случаев острая почечная недостаточность обусловлена применением рентгеноконтрастных препаратов.

Эти осложнения клинически могут проявляться по типу интерстициального канальцевого нефрита, канальцевого нефроза или шоковой почки. Морфологически выявляют сосудистые нарушения: тромбозы, инфаркты, фибриноидные некрозы стенки капилляров клубочков, меж- и внутридольковых артерий.

V. Uthmann и соавт. указывают, что рентгеноконтрастные вещества обладают потенциальным нефротоксическим действием. При этом важное значение имеет их осмолярность. После ангиографии авторы обнаружили характерные признаки осмотического нефроза в проксимальных канальцах почек. Признаки острой почечной недостаточности могут возникнуть впервые часы после введения контрастных препаратов в кровь. Несмотря на почечную недостаточность, наступает гипокалиемия, затем развиваются диспепсические расстройства, появляются боли в животе, высыпания на коже, которые обычно расцениваются как проявление нетолерантности к препарату. Острая почечная недостаточность возникает вследствие ишемии кортикального вещества почки в ответ на расстройство кровотока. Патологоанатомические данные свидетельствуют о развитии острого интерстициального или канальцево-интерстициального нефрита. Изредка наблюдается некроз кортикального вещества почки.

D. Kleinkheght и соавт. объясняют развитие острой почечной недостаточности тем, что циркулирующие иммунные комплексы могут вызвать уменьшение кортикальной перфузии, ведущей к почечной ишемии и анурии. Это мнение основывается на результатах определения с помощью антиглобулинового теста реакции гемагглютинации и гемолитической реакции антител к ряду контрастных веществ. Вместе с тем авторы не исключают возможности развития острой почечной недостаточности из-за гемолиза в результате образования комплекса антиген - антитело и фиксации комплемента на эритроцитах больного.

Причиной нефротоксичности некоторых контрастных препаратов может быть и высокая концентрация в канальцевых клетках тех веществ, которые в норме экскретируются печенью, но не поступают в желчь при обструкции желчного пузыря или поражении паренхимы печени.

При заболеваниях печени, особенно при нарушении ее антитоксической функции, когда почки компенсаторно обеспечивают ее обезвреживающую функцию, нефротоксическое действие контрастных веществ резко усиливается и возникновение осложнений со стороны почек более вероятно. В связи с этим проведение рентгеноконтрастных исследований почек при гепатопатии небезопасно.

Имеются сообщения о возникновении острой почечной недостаточности после экскреторной урографии у больных миеломной болезнью.
В патогенезе почечной недостаточности у больных миеломной болезнью имеют место механическая закупорка почечных канальцев белковыми цилиндрами с последующей атрофией вовлеченных в процесс нефронов и прекращение мочеобразования. Во время экскреторной и особенно инфузионной урографии происходит дегидратация организма, поэтому у таких больных необходимо максимально увеличить диурез и вводить им достаточное количество жидкости. Эта рекомендация относится и к больным с протеинурией неясного происхождения, которым показано рентгеноконтрастное исследование почек.

Терапия осложнений скорее носит симптоматический, чем патогенетический характер; профилактика их затруднена. Обсуждаются следующие причины: аллергические реакции, прямая токсичность, фармакологическая йодидиосинкразия, обезвоживание и др.

Поскольку реакции на введение контрастного вещества напоминают анафилактический шок вследствие часто наблюдаемого диспноэ и коллапса, который исчезает после применения адренергических препаратов, широко распространено мнение, что данные реакции являются аллергическими.

Существует мнение о зависимости реакции от количества и концентрации контрастного вещества. R. May и R. Nissi полагают, что побочные реакции аллергической природы были бы одинаково выражены при любой дозе контрастного вещества. Однако J. V. Gillenwater, не являясь сторонником аллергической теории, все же считает, что при высокой концентрации и в большой дозе контрастные вещества становятся токсичными для тканей. По данным С. Hansson и G. Lindholm, М. J. Chamberlain и Т. Sherwood, N. Milton и Р. Gottlieb, инфузионная урография, при которой применяют большое количество контрастного вещества, лишь в редких случаях ухудшает течение основного заболевания при тяжелой почечной недостаточности. Это объясняют тем, что при почечной недостаточности происходит выделение контрастного вещества печенью и кишечником.

Больным со скрытой почечной недостаточностью, чтобы быстрее вывести контрастное вещество и получить его большее разведение, после исследования желательно назначить лазикс.

Итак, применяемые при урорентгенологических исследованиях высококонтрастные препараты относительно малотоксичны, однако если имеет место скрытая или явная функциональная недостаточность почек или печени, то введение их в сосудистое русло может быть причиной нефро- или гепатопатии.

Ангиографическое исследование не только дает ценную информацию для установления диагноза и определения рациональной тактики лечения, но и служит "провокационным" тестом, выявляющим скрытую функциональную недостаточность некоторых паренхиматозных органов. Это позволяет проводить профилактику осложнений и активации патологического процесса в соответствующем органе при подготовке больного к операции, ведении наркоза и в послеоперационном периоде.

Нефротоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим

путем вызывать структурно-функциональные нарушения почек. Нефротоксичность может

проявляться, как вследствие прямого взаимодействия химических веществ (или их метаболитов) с

паренхимой почек, так и опосредованного действия, главным образом через изменения гемодинамики,

кислотно-основного равновесия внутренней среды, массивное образование в организме продуктов

токсического разрушения клеточных элементов, подлежащих выведению через почки (гемолиз,

рабдомиолиз).

В строгом смысле нефротоксикантами могут быть названы лишь те, непосредственно действующие

на почки вещества, к которым порог чувствительности органа существенно ниже, чем у других органов и

систем. Однако на практике часто нефротоксикантами называют любое вещество, обладающее

нефротоксичностью.

В таблице 1 представлен перечень токсикантов с относительно высокой прямой нефротоксической

активностью. Перечень известных веществ, оказывающих опосредованное токсическое действие на почки

значительно шире и включает более 300 наименований.

Таблица 1. Вещества, вызывающие острые и хронические формы повреждения почек

Металлы Технические жидкости Разные

Четырёххлористый углерод

Дихлорэтан

Трихлорэтилен

Хлороформ

Этиленгликоль

Диэтиленгликоль

Эпихлоргидрин

Эфиры этиленгликоля

Гексахлор-1,3-бутадиен

Дихлорацетилен

Сероуглерод

Паракват

Микотоксины (в том числе токсины бледной

Кантаридин

Пенициллин

Производные ацетилсалициловой кислоты

Цефалоридин

Пуромицин

Аминонуклеозид

Вследствие лекарственной терапии, случайных или преднамеренных интоксикаций, работы или

проживания в условиях зараженной среды значительная часть населения постоянно подвергается

воздействию потенциальных нефротоксикантов. Количественно определить вклад каждой из указанных

причин в общее число регистрируемых хронических и острых нефропатий в настоящее время не

представляется возможным.

По некоторым данным в мире более 10 миллионов человек имеют постоянный контакт с веществами,

обладающими выраженной нефротоксичностью. Частота регистрируемых случаев острой почечной

недостаточности около 2 на 1000. По мнению некоторых исследователей примерно 20% - следствие

химических воздействий, главным образом, лекарственных средств. Лекарства являются и основной, среди

прочих химических факторов, причиной хронических нефропатий. По некоторым данным только

злоупотребление ненаркотическими аналгетиками лежит в основе трети случаев хронической почечной

недостаточности. При этом следует отметить, что в половине выявляемых случаев заболеваний органа,

причины патологии остаются не выясненными. Не исключено, что патология почек возникает вследствие

хронических воздействий экополютантов, производственных вредностей (тяжелых металлов, органических

растворителей и др.) значительно чаще, чем принято считать. Отдельные наблюдения подтверждают это

предположение. Так, среди лиц, постоянно подвергающихся воздействию тяжелых металлов (свинца,

кадмия) частота смертей от почечной недостаточности достоверно выше среднестатистической.

1. Анатомо-физиологические особенности органа

Почки чрезвычайно сложный орган, как в плане морфологии, так и физиологии, основные функции

которого - экскреция продуктов метаболизма из организма (см. раздел "Выделение ксенобиотиков из

организма (экскреция)"), регуляция водного и электролитного баланса. Среди других функций: синтез

ферментов метаболизма витамина D, ренина, принимающего участие в образовании ангиотензина,

альдостерона, синтез некоторых простогландинов и т.д.

Парный орган, весящий всего около 300 граммов (менее 1% от массы тела человека), получает около

25% минутного объёма сердечного выброса крови. Кровь доставляется к нефронам - функционально-

морфологическим единицам почек (около 106 нефронов на почку). Каждый нефрон состоит из сосудистой

части - приносящей артериолы, капиллярного клубочка, выносящей артериолы; боуменовой капсулы,

окружающей сосудистый клубочек, в которую осуществляется фильтрация первичной мочи; системы

извитых и прямых канальцев (U-образная структура прямого отрезка почечного канальца называется

петлей Генле), связывающих боуменову капсулу с соединительной и собирательной трубкой, по которым

моча выделяется из органа.

Капиллярный клубочек, окруженный капсулой Боумена, это сложно организованный молекулярный

фильтр, задерживающий вещества с молекулярной массой более 40000 дальтон (большинство белков

крови), но проницаемый для большинства ксенобиотиков и продуктов метаболизма эндогенных веществ

("шлаки"). Примерно 20% объёма плазмы крови, протекающей через почки, переходит (отфильтровывается)

из капилляров в капсулу клубочка (180 литров в сутки). Из образующегося фильтрата, в канальцах, обратно

резорбируется в кровь большая часть воды, хлорид натрия, другие соли. Благодаря происходящим

процессам, выделяющиеся с мочой токсиканты значительно концентрируются в определённых отделах

нефрона (главным образом проксимальных отделах почечных канальцев) и интерстициальной ткани почек.

В области сосудистого полюса почечного клубочка в месте впадения в него приносящей артериолы

располагается околоклубочковый (юкстагломерулярный) комплекс. Он формируется из собственно

юкстагломерулярных эпителиоидных клеток, образующих манжету вокруг приносящей артериолы,

специализированных клеток "плотного пятна" дистального отдела почечного канальца (залегает в области

его анатомического контакта с полюсом клубочка) и мезангиальных клеток, заполняющих пространство

между капиллярами. Функцией комплекса является контроль артериального давления и водно-солевого

обмена в организме, путем регуляции секреции ренина (регуляция АД) и скорости кровотока по приносящей

почечной артериоле (регуляция объема поступающей крови в почку). Показано участие комплекса в

патогенезе токсических поражений почек (см. ниже).

Поскольку основные транспортные и концентрационные процессы происходят в проксимальном отделе

канальцев, именно этот отдел нефрона наиболее часто повреждается токсикантами. Кроме того, процессы,

проходящие в проксимальных отделах почечных канальцев (реабсорбция воды, секреторные процессы),

чрезвычайно энергоёмки, что делает их весьма чувствительными к ишемии.

В петле Генле осуществляется дальнейшая концентрация мочи благодаря механизму контротока.

Некоторые вещества, например аналгетики, мочевина, не реабсорбируются в проксимальных канальцах, но

интенсивно концентрируются в петле Генле. Наивысшая концентрация таких веществ отмечается в

канальцев и собирательной трубке. Этот процесс находится под контролем антидиуретического гормона. В

этом же отделе нефрона, благодаря секреции из крови избытка либо водородных, либо амонийных ионов,

формируется рН мочи.

Еще одной важной функцией почек, сказывающейся на нефротоксичности ряда веществ, является их

способность метаболизировать ксенобиотики. Хотя интенсивность метаболизма значительно ниже, чем в

печени, здесь определяются те же ферментативные системы, и напряженность биотрансформации

достаточно высока. Уровень активности цитохром-Р450-зависимых оксидаз наивысший в прямом отрезке

(pars recta) проксимального отдела почечных канальцев, области особенно чувствительной к токсикантам.

Хотя многие ксенобиотики одновременно метаболизируют с образованием активных радикалов и в печени и

в почках, повреждение органа, по всей видимости, обусловлено действием той части общего количества

вещества, которая метаболизирует именно в почках.

Близость метаболических процессов, протекающих в печени и почках, обусловливает практически

одинаковую чувствительность этих органов ко многим ксенобиотикам (хлорированные углеводороды,

токсины бледной поганки, паракват и др.). Преимущественное поражение того или иного органа при

интоксикации во многом обусловлено тем, каким путем вещество поступило в организм (ингалационно,

парентерально, через желудочно-кишечный тракт), то есть, какой из органов окажется первым на пути

распределяющегося с током крови соединения. Например, при ингаляционном поражении

четыреххлористым углеродом в большей степени страдают почки, при приеме вещества per os - печень.

Таким образом, высокая чувствительность почек к действию токсикантов определяется:

Высокой интенсивностью почечного кровотока и чувствительностью органа к гипоксии;

Способностью концентрировать ксенобиотики в процессе образования мочи;

Обратной резорбцией части экскретируемых ксенобиотиков в клетки эпителия почечных канальцев;

Биотрансформацией ксенобиотиков, сопровождающейся в ряде случаев образованием

высокотоксичных промежуточных продуктов.

2. Характеристика нефротоксического действия

2.1. Механизмы действия

Механизмы нефротоксичности имеют биохимическую, иммунологическую и гемодинамическую природу.

Поражение органа многими токсикантами носит смешанный характер.

недостаточности могут быть отнесены к одной из следующих групп:

Преренальные;

Ренальные;

Постренальные.

К числу преренальных причин относятся патологические состояния, приводящие к нарушению

гемодинамики, сопровождающейся снижением гемоперфузии почек (гиповолемия, шок и т.д.).

Ренальные причины патологии обусловлены повреждением ткани почек.

Постренальные причины связаны с закупоркой дистальных канальцев нефрона и/или собирательных

трубок патологическим секретом либо агломератами токсических веществ и их метаболитов.

2.1.1. Биохимические механизмы

Механизмы нефротоксического действия ксенобиотиков многообразны и вместе с тем развиваются по

достаточно общему сценарию. Прошедший через фильтрационный барьер в клубочках токсикант

концентрируется (примерно в 100 раз) внутри канальцев в силу реабсорбции большей части воды,

градиента концентрации или в силу процессов активной реабсорбции, ксенобиотики поступает в клетки

канальцевого эпителия и там накапливается. Нефротоксическое действие развивается при достижении

критической концентрации токсиканта в клетках.

В зависимости от физико-химических свойств веществ, происходит их взаимодействие с молекулами-

рецепторами (мембранные структуры, энзимы, структурные протеины, нуклеиновые кислоты), входящими в

структуру одного из клеточных компартментов: лизосом (аминогликозиды и др.), цитоплазмы (тяжелые

металлы - кадмий), рибосом, гладкого эндоплазматического ретикулума и т.д., что и инициирует развитие

токсического процесса.

Для многих органических соединений, этапу их нефротоксического действия предшествует этап их

биоактивации проходящий при участии энзиматических, метаболизирующих систем. В механизме

нефротоксического действия многих ксенобиотиков (цефалоридин, пуромицин, аминонуклеозид, паракват,

четырёххлористый углерод) важную роль играет их способность инициировать процесс образования в

клетках свободных радикалов.

2.1.2. Иммунологические механизмы

Нефротоксические процессы иммунного типа, как правило, являются следствием двух основных

процессов: (1) отложение в гломерулярных структурах почек комплекса антиген-антитело; (2) образование

комплексных антигенов in situ, при взаимодействии почечных белков с токсикантом, с последующей атакой

на них антител циркулирующих в крови. Поскольку антитела и иммунные комплексы - высокомолекулярные

образования, они, как правило, не выявляются за пределами гломерулярного аппарата. В этой связи

иммунные механизмы могут приводить к формированию гломерулонефрита (например, мембранозный

гломерулонефрит индуцированный солями золота, ртути, d-пенициламином) или острого

интерстициального нефрита (производные пенициллина), но не поражения эпителия почечных канальцев.

Точный механизм, с помощью которого токсикант инициирует реакцию гипериммунной реакции,

приводящей к поражению почек в большинстве случаев неизвестен. Иногда ксенобиотики проявляют

свойства гаптенов (метициллин), формируя некий собственный антиген, либо способствуют выходу в кровь

в норме скрытых антигенов. В некоторых случаях гипериммунная реакция может быть следствием

поликлональной активации иммунокомпетентных клеток, как это имеет место при нефропатиях,

вызываемых золотом, ртутью, пенициламином.

Повреждение почечной ткани происходит путём реализации определённой цепи событий, характерной

для развития аллергических или аутоиммунных процессов (см. раздел "Иммунотоксичность").

2.1.3. Гемодинамические механизмы

Нарушения гемодинамики являются частой причиной развития токсических нефропатий.

При остром поражении токсикантом почечных канальцев функции органа могут нарушаться вследствие

закупорки просвета канальцев продуктами распада клеток эпителия, ретроградного тока гломерулярного

фильтрата, повышения давления в капсуле Боумена, а вследствие этого и крови в капиллярной сети

почечного клубочка. Повышение давления крови в почечных клубочках активирует юкстагломерулярный

аппарат почек, вызывая гиперсекрецию ренина. Местный эффект системы ренин-ангиотензин

детерминирует артериолярный предгломерулярный спазм, который влечет за собой, с одной стороны,

прекращение (или резкое ослабление) поступления крови в клубочек, приостановку гломерулярной

фильтрации, а с другой - ишемизацию почечных канальцев и их вторичный некроз. Повреждение ткани

усугубляется выходом в сосудистое русло таких биологически активных веществ как тромбоксаны,

эндотелин.

В тех случаях, когда объём гломерулярной фильтрации снижается более чем на 70%, эволюция

процесса в сторону почечной недостаточности становится необратимой, вероятно вследствие того, что

первично неповрежденные нефроны прогрессивно вовлекаются в патологический процесс.

2.2. Проявления токсического действия

Основными проявлениями поражения почек токсикантами являются:

Появление крови в моче (гематурия) вследствие повреждения стенки капилляров клубочков;

Появление белка в моче более 0,5 г в суточной пробе (протеинурия). Протеинурия может быть

гломерулярного происхождения, при этом в моче обнаруживаются преимущественно высокомолекулярные

белки (более 40000), и канальцевого - в моче обнаруживаются преимущественно низкомолекулярные белки

(менее 40000). Гломерулярная протеинурия указывает на разрушение клубочкового барьера кровь-моча;

канальцевая - на повреждение проксимальных отделов почечных канальцев;

Уменьшение количества отделяемой мочи - менее 600 мл в сутки (олигурия);

Повышение в плазме крови содержания азотсодержащих низкомолекулярных веществ, таких как

мочевина, креатинин, 2-микроглобулины и т.д. (азотемия);

Общий отёк, что в отсутствии сердечной недостаточности или цирроза печени указывает на резкое

Гипертензия, развивающаяся вследствие гломерулосклероза.

Эти проявления комбинируются в определенные синдромы. Основными синдромами, развивающимися

в результате острых или хронических интоксикаций являются:

Острая почечная недостаточность, характеризующаяся острым угнетением функций почек с азотемией

и, часто, олигурией;

Хроническая почечная недостаточность - перманентное нарушение функций почек с азотемией,

ацидозом, анемией, гипертензией и рядом других нарушений;

Тубулоинтерстициальный нефрит (острый или хронический) с различными признаками канальцевых

дисфункций (протеинурия канальцевого типа, ацидоз мочи, потеря солей, снижение удельного веса мочи и

Нефротический синдром, характеризующийся тяжелой протеинурией (более 3,5 г белка в суточной

моче), гипопротеинемией, отёками, гиперлипидемией, гиперлипидурией. Нефротический синдром может

быть следствием гломерулонефритов различных типов;

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, проявляющийся гематурией и олигурией, приводящий к

почечной недостаточности в течение нескольких недель.

Вещества, вызывающие формирование отдельных видов нефропатии представлены в таблице 2.

Таблица 2. Отравления, сопровождающиеся токсической нефропатией

Варианты токсической

нефропатии

Токсиканты

ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ:

1. Преренальные

2. Постренальные

3. Ренальные причины

А. Острый тубулярный

Б. Острый

интерстициальный нефрит

Антигипертензивные препараты, мочегонные, слабительные,

эрготамин

Бутадион, фторхинолоны, бромкриптин и т.д.

Аманитин, фалоидин; тяжелые металлы (ртуть, хром, мышьяк);

галогенированные углеводороды; гликоли (этиленгликоль); гемолитики

(стибин, арсин и т.д.); антибиотики (цефалоспорин, аминогликозиды и

т.д.); противоопухолевые средства (цисплатин и т.д.).

Аллопуринол, цефалоспорины, индометацин. рифампицин и т.д.

ХРОНИЧЕСКАЯ

ПОЧЕЧНАЯ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ:

А. Интерстициальный

нефрит; гломерклосклероз

Б. Нефротический

Металлы (кадмий, свинец, берилий, литий); циклоспорин

Металлы (ртуть, золото); каптоприл, героин, D-пенициламин

3. Краткая характеристика отдельных нефротоксикантов

Нефротоксиканты чрезвычайно широко используются в быту и на производстве. Так, органические

растворители являются компонентами многочисленных лаков, красок, клеев, чистящих средств, пестицидов

и т.д. Широкое применение в повседневной деятельности находят тяжёлые металлы и их соединения. Пути

поступления веществ в организм также различны: ингаляционный, чрезкожный, алиментарный. В условиях

производства наиболее частыми являются ингаляционные интоксикации. Растворители нередко действуют

и через кожу. Для остальной части населения наиболее характерным путём поступления нефротоксикантов

в организм является алиментарный, с зараженным продовольствием, напитками.

3.1. Металлы

Многие тяжелые металлы являются выраженными нефротоксикантами, поражение которыми даже в

малых дозах приводит к появлению глюкозурии, аминоацидурии, полиурии. При тяжелых отравлениях

металлами формируются некротические изменения в почках, развиваются анурия, протеинурия, возможен

смертельный исход. В эксперименте, при введении в организм животных малых доз металлов, не

вызывающих клинику поражения, их высокая концентрация определяется в лизосомах почечных клеток. Это

связывание металлов лизосомами может быть следствием лизосомального эндоцитоза метал-протеидных

комплексов, аутофагии поврежденных металлами органелл (например, митохондрий), связывания

металлов липопротеидами мембран лизосом. При введении высоких доз токсикантов металлы

определяются и в других органеллах клеток.

3.1.1. Свинец

В недалёком прошлом свинец являлся частой причиной острых и хронических нефропатий. В

литературе описаны многочисленные случаи некроза канальцевого эпителия вследствие случайного или

преднамеренного приёма больших доз солей свинца. Случаи хронической почечной недостаточности

регистрировались у лиц, принимавших алкоголь, хранившийся в сосудах, содержавших свинец, у рабочих,

постоянно контактирующих со свинец-содержащими веществами, у взрослых, в детстве перенесших острую

интоксикацию свинцовыми красителями и т.д. В настоящее время случаи поражения свинцом

регистрируются значительно реже.

Хроническая свинцовая нефропатия проявляется прогрессивным тубулоинтерстициальным нефритом,

который характеризуется отсутствием протеинурии и альбуминурии на начальном этапе формирования

патологии и обнаруживающим себя при исследовании скорости гломерулярной фильтрации. Накопление

свинца в ткани почек, особенно в клетках эпителия проксимального отдела канальцев, сопровождается на

ранних стадиях заболевания повреждением митохондрий клеток и нарушением абсорбционных функций

клеток. Позже в ядрах этих клеток появляются включения, образованные комплексами свинца с кислыми

протеинами. Эти внутриядерные тельца, как правило, исчезают по мере прогрессирования патологии.

Патологии почек при свинцовой интоксикации часто сопутствуют гипохромная анемия, гипертензия,

нейропатии.

С помощью хелатирующих агентов (ЭДТА или димеркаптосукцината) удаётся мобилизовать

кумулируемый в тканях свинец и ускорить тем самым его выведение из организма. Содержание свинца в

моче пациента более 800 мкг в суточной пробе после внутривенного введения ЭДТА в дозе 0,5 грамм

указывает на высокое содержание металла в тканях организма.

3.1.2. Кадмий

Хроническая интоксикация кадмием нередко сопровождается развитием прогрессирующего

тубулоинтерстициального нефрита.

Поражения людей, как правило, является следствием потребления контаминированной пищи или, в

производственных условиях, ингаляции пыли, содержащей кадмий. Эпидемиологические исследования

среди лиц, профессионально контактирующих с кадмием, позволили выявить высокую частоту почечной

патологии. Описаны случаи хронической интоксикации людей, проживающих в регионах с высоким

произрастающий на почвах с высоким содержанием кадмия, отмечается заболевание (Итаи-итаи), которое

проявляется анемией, разрушением костной ткани, нарушением функций почек (поражение эпителия

проксимальных канальцев). Заболевание начинается с выделения с мочой специфических

низкомолекулярных белков, таких как 2-микроглобулины или ретинол-связывающий протеин, а также

кадмия, главным образом, в виде комплекса с белком металлотионенином. Связывание кадмия

металлотионеином по-видимому позволяет защитить некоторые органы от поражения. В тоже время

именно в форме такого комплекса вещество захватывается почками и депонируется в органе (период

полувыведения кадмия из организма человека составляет 10 - 20 лет).

У лиц с начальными формами поражения почек концентрация кадмия в моче обычно составляет более

10 мкг на 1 г выделяющегося с мочой креатинина.

При острых интоксикациях кадмием достаточно эффективным средством выведения вещества из

организма является ЭДТА-Са,Na. При хронической интоксикации мобилизовать элемент с помощью

имеющихся в распоряжении врача комплексообразователей пока не удаётся.

Механизм токсического действия металла окончательно не установлен. По-видимому, он заключается

во взаимодействии металла с карбокси-, амино-, SH-руппами белковых молекул, нарушении функций

структурных белков и энзимов. Показано также, что, Сd во многом следует метаболическим путям Zn+2 и

Полагают, что на молекулярном уровне механизм токсического действия Сd также может быть обусловлен

его способностью замещать Zn и другие двухвалентные ионы в биологических системах. Дефицит цинка

модифицирует характер распределения Сd и существенно потенцирует его токсичность.

3.1.3. Ртуть

Острая интоксикация некоторыми неорганическими и органическими соединениями ртути

сопровождается развитием некроза эпителия проксимального отдела почечных канальцев и почечной

недостаточности. Хорошо известно, что приём ртутных мочегонных в малых дозах сопровождается

связыванием Hg2+ с ферментами клеточных мембран, содержащими сульфгидрильные группы в молекуле и

участвующими в реабсорбции натрия, угнетая их активность. Введение препаратов в неоправданно высоких

дозах может привести к острому гломерулонефриту с характерной протеинурией и нефротическим

синдромом.

Действуя в умеренных дозах, пары и соли ртути могут вызвать различные субклинические формы

нарушения функций почек, сопровождающиеся протеинурией, экскрецией с мочой некоторых

низкомолекулярных энзимов. У лиц с тяжёлой профессиональной интоксикацией ртутью, как правило,

регистрируется хронический гломерулонефрит.

Для ускорения выведения вещества из организма используют различные хелатирующие агенты.

Наиболее часто применяют димеркапрол, Д-пенициламин, димеркаптосукцинат.

3.1.4. Мышьяк

Некроз канальцевого эпителия почек - частое осложнения острого отравления соединениями

трехвалентного и пятивалентного мышьяка. Для ускорения выведения мышьяка из организма с успехом

применяют хелатирующие агенты из группы дитиолов (2,3-димеркаптопропанол, унитиол и т.д.).

Отравления арсином (AsH3) приводит к вторичному поражению почек гемоглобином, выделяющимся в

плазму крови, вследствие массивного гемолиза. Острая почечная недостаточность, развивающаяся при

этом, является основной причиной гибели отравленных. Применение комплексообразователей при

интоксикации этим веществом нецелесообразно.

3.2. Технические жидкости

Целый ряд технических жидкостей, и среди них прежде всего органические растворители, широко

используемые в быту и на производстве, являются потенциальными нефротоксикантами. В зависимости от

дозы вещества развиваются легкие, сопровождающиеся умеренной протеинурией, средней степени

тяжести и тяжелые, протекающие в форме острого канальцевого некроза формы поражения почек.

Нередко поражение почек развиваются у токсикоманов, ингалирующих, с целью получения

удовольствия, клеи, красители, содержащие в качестве растворителя толуол. Формирующийся в данном

случае симптомокомплекс напоминает синдром Фанкони (глюкозурия, протеинурия, ацидоз и т.д.).

Субхронические и хронические интоксикации углеводородами (бензины) могут стать причиной

гломерулонефритов с характерным синдромом Goodpasture (быстро прогрессирующий гломерулонефрит,

сопровождающийся периодическими лёгочными кровотечениями и наличием в крови антител к

гломерулярной мембране).

В зависимости от типа растворителя в патологический процесс помимо почек часто вовлекаются и

другие органы, главным образом печень, кровь, нервная система.

3.2.1. Этиленгликоль

Этиленгликоль - двухатомный спирт (СН2ОН-СН2ОН) - входит в состав различных рецептур антифризов

и тормозных жидкостей. Отравления веществом возможны только при приеме его внутрь (в качестве

суррогата алкоголя) и приводит к острому поражению почек. Абсолютно смертельная доза для человека -

Вещество быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Наибольшее количество накапливается в

печени и почках, где ксенобиотик подвергается биологическому окислению с образованием гликолатов,

глиоксалатов, оксалатов, которые, в основном, и инициируют развитие токсического процесса. Период

полуэлиминации вещества составляет около 3 часов. В течение 6 часов после приема 100 мл спирта в

организме образуется около 70 мл токсических веществ. Сам этиленгликоль и продукты его метаболизма

выделяются из организма медленно и определяются в крови около суток.

Действуя целой молекулой этиленгликоль проявляет свойства типичного неэлектролита, оказывая

седативно-гипнотическое действие (см. "Нейротоксичность"). Образующиеся в процессе метаболизма

альдегиды и органические кислоты (в частности щавелевая кислота) вызывают метаболический ацидоз (в

тяжелых случаях - рН крови менее 6,9), угнетение тканевого дыхания, образование в тканях кристаллов

нерастворимого в воде оксалата кальция и гипокальциемию. Эти явления лежат в основе поражения

внутренних органов особенно чувствительных к изменению свойств внутренней среды и дефициту энергии -

ЦНС и почек.

Признаки поражения почек, как правило, развиваются на 2 - 3 сутки интоксикации (вслед за периодом

мозговых явлений). В крайне тяжелых случаях отмечается олигурия; в моче определяются эритроциты,

белок, кристаллы щавелевокислого кальция. На 8 - 14 сутки при явлениях уремии пострадавшие могут

погибнуть. У погибших при вскрытии отмечаются значительные изменения в почках: дегенерация эпителия

извитых канальцев, мелкие кровоизлияния в паренхиму органа. В почечной ткани при микроскопии видны

кристаллы оксалатов, механически травмирующие орган.

Комплексная терапия отравления среди прочих мероприятий предусматривает раннее введение

пострадавшим этилового спирта из расчета до 1г/кг (через рот или внутривенно) с последующим повторным

введением вещества в течение 3 - 4 суток. Этим обеспечивается конкурентное угнетение процесса

биотрансформации этиленгликоля. В эксперименте, с целью лечения поражения, испытан ингибитор

алкогольдегидрогеназы 4-метилпирозол.

4. Оценка нефротоксичности ксенобиотиков

Нефротоксичность веществ оценивается в ходе острых подострых, хронических токсикологических

экспериментов. Желательно опыты выполнять на нескольких видах лабораторных животных. В ходе

исследования, для оценки функционального состояния почек, используют методы, широко применяемые и в

клинической практике.

В ходе скрининга ксенобиотиков с успехом используют такие тесты, как определение плотности мочи,

Важно иметь в виду, что ни один из этих тестов не позволяет однозначно судить о развивающейся

почечной патологии. В ряде случаев, выявленные нарушения просто отражают физиологические реакции

органа на иные неблагоприятные воздействия.

К числу наиболее простых и часто выполняемых исследований, позволяющих более определенно

судить о механизме повреждения, относится креатининовый тест. При снижении скорости гломерулярной

фильтрации уровень креатинина в плазме крови возрастает. При интерпретации теста необходимо

учитывать нелинейный характер зависимости "содержание креатинина - недостаточность фильтрации". Так,

проба становиться отчетливо положительной при снижении скорости фильтрации более чем на 30 - 50%.

Более чувствительными являются методы определения величины клиаренса креатинина, инулина,

меченых изотопами ксенобиотиков. Однако эти тесты сложны и не могут быть использованы для

проведения рутинных исследований. Более того, на ранних стадиях патологии, когда компенсаторные

процессы обеспечивают функционирование органа (повреждено до 50% паренхимы почек), показатели

клиаренса веществ оказываются просто не информативными.

Появление белка в моче - часто наиболее чувствительный признак токсического повреждения почек. С

высокомолекулярного (например, альбумина), для распознавания гломерулярной патологии, и

низкомолекулярного (например, 2-микроглобулина, ретинол-связывающего белка), для выявления

повреждений проксимальных канальцев.

Изучение соотношения содержания в моче низко- и высокомолекулярных белков позволяет выявить

способность токсикантов преимущественно вызывать нефропатии канальцевого или гломерулярного типов.

Появление в моче почечных энзимов свидетельствует о повреждении паренхимы органа. Одним из

ацетилглюкозаминидазы. Активность энзима в почечной ткани высока, он стабилен в моче, имеет высокую

молекулярную массу, что исключает возможность его экстраренального происхождения. Указанные

обстоятельства обеспечивают надёжность теста.

Токсическое повреждение почечной ткани сопровождается появлением в моче её структурных

компонентов, обладающих антигенными свойствами. Разработаны методики иммунного определения

карбоангидразы, аланинаминопептидазы и т.д. Появление почечных антигенов в моче, как правило,

свидетельствует об остром процессе в почках.

5. Выявление __________токсических поражений почек у человека

Диагностика острых токсических нефропатий основывается на клинических и лабораторных данных.

В ходе плановых обследований лиц, контактирующих с потенциальными нефротоксикантами, для

протеинурию, энзимурию, экскрецию почечных антигенов.

У отравленного необходимо: изучить химический состав мочи; провести её микроскопию; оценить

скорость гломерулярной фильтрации по показателям концентрации креатинина, мочевины в крови,

клиаренса креатинина, инулина, меченых изотопами соединений; определить состояние канальцевых

функций (концентрационную способность, протон-выделительную способность, клиаренс фосфатов и т.д.).

В особо сложных случаях показано радиографическое и радиоизотопное исследование почек,

микроскопическое, электронно-микроскопическое, иммунофлюоресцентное изучение биоптатов почек.

В настоящее время, в силу распространённости элементарных гигиенических мероприятий,

защищающих человека от массивных воздействий токсикантов, значительно чаще приходится сталкиваться

с субклиническими формами почечной патологии химической этиологии, проявляющимися легкой

протеинурией, энзимурией и т.д. Эти почечные эффекты, свидетельствующие о недостаточности

мероприятий по профилактике поражения нефротоксикантами на производстве, в ряде случаев

отражающие начальные явления прогрессирующей патологии, возможно выявить лишь с помощью

технически сложных приёмов и дорогостоящего прецизионного оборудования.

Большое значение в диагностике токсических нефропатий имеет опрос обследуемого. В ходе опроса

необходимо выяснить мог ли или имел ли обследуемый контакт с токсикантами, какими, когда и как долго.

При этом следует учитывать, что интоксикация может быть следствием приёма нефротоксических лекарств

(антибиотики, аналгетики), потребления заражённой воды и пищи, воздействия токсикантов в быту и на

производстве(растворители, металлы), токсикоманий и т.д. Необходимо помнить, что поражение почек

может возникнуть при действии токсикантов в очень малых дозах у лиц с различного вида патологией или

контактирующих с другими токсическими веществами (например, острая почечная недостаточность может

развиться под влиянием очень малых доз четырёххлористого углерода у лиц, принимающих барбитураты -

явление синергизма).

Диагноз токсических нефропатий может быть поставлен на основе исследований, позволяющих

выявить специфические признаки интоксикации. Так, хроническое отравление свинцом сопровождается

нарушением синтеза гемоглобина; сопутствующие нефропатии нарушения со стороны печени и ЦНС -

признак ингаляционного поражения галогенированными углеводородами; характерные признаки поражения

нервной системы могут позволить выявить отравление ртутью.

Диагностика токсических нефропатий значительно облегчается, если в биоматериале (моче, крови,

промывных водах, биоптатах и т.д.) удаётся определить повышенное содержание токсиканта. В

зависимости от токсикокинетических свойств вещества время, в течение которого токсикант или его

метаболиты определяются в организме, варьирует в очень широких пределах от нескольких часов

(сероуглерод) до недель и даже лет (тяжёлые металлы: свинец, кадмий).

»» 2 / 2002

Е.М. Лукьянова
Российский государственный медицинский университет, г. Москва

Применение антибактериальных препаратов является основной причиной возникновения заболеваний для всех возрастных групп. Повреждение почек происходит посредством двух основных механизмов, в частности напрямую и при помощи иммунологических медиаторов. Для некоторых антибиотиков (аминогликозиды и ванкомицин) нефроток-сичностъ, обратимая после отмены препарата, является очень частым побочным эффектом, вплоть до возникновения острой почечной недостаточности, частота возникновения которой в настоящее время возрастает. Антибактериальные препараты очень часто используются в неонаталъном периоде, особенно у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении.

Определение ранних неинвазивных маркеров повреждения почки (микроглобулины в моче, белки и факторы роста) очень важно до тех пор, пока значения традиционных лабораторных параметров нефротоксичности отклоняются от нормы лишь при наличии существенного повреждения почек.

В настоящее время часто используются аминогликозиды и гликопептиды в качестве монотерапии или в комбинации, несмотря на их низкий терапевтический индекс. Нефротоксичность может быть вызвана (бета-лактамами и родственными соединениями. Потенциальная возможность для возникновения нефротоксичности распределяется в отношении препаратов следующим образом: карбапенемы > цефалоспорины > пенициллины > монобактамы. Цефалоспорины третьего поколения нередко используются у новорожденных.

Нефротоксичность других классов антибактериальных препаратов не обсуждается либо потому, что они назначаются новорожденным при исключительных обстоятельствах, например хлорамфеникол или ко-тримоксазол (триметоприм-сульфаметоксазол), либо - потому, что они не связаны с возникновением значительной нефротоксичности, например макролиды, клиндамицин, хинолоны, рифампицин и метронидазол.

При выборе антибактериальной терапии у новорожденных должны быть учтены следующие параметры:

Нефротоксичность антибиотиков, антибактериальный спектр действия, фармакокинетика, эффект после применения, клиническая эффективность, профиль основных побочных эффектов и стоимость лечения.

Основными причинами повреждения почки являются существенная нефротоксичность некоторых антибактериальных препаратов, преобладающая почечная экскреция большинства антибиотиков, высокий почечный кровоток и высокая степень специализации клеток канальцев. Антибиотики могут оказывать повреждающее действие на почки при помощи двух механизмов. Прямой тип повреждения (наиболее частый) является дозозависимым, часто с незаметным началом (симптомы часто не определяются на ранних стадиях), и характеризуется некрозом части клеток проксимальных канальцев почки. Патологические изменения в тяжелых случаях соответствуют картине острого тубулярного некроза, что является типичным для повреждения в результате воздействия аминогликозидов и гликопептидов. У новорожденных отмечается именно такой тип повреждения.

Иммунологически опосредованный тип повреждения не зависит от дозы препарата и обычно возникает остро, сопровождаясь аллергическими проявлениями. Гистологически характеризуется наличием инфильтратов, состоящих из мононуклеарных клеток, плазматических клеток и иммуноглобулина IgE [З]. Реакция гиперчувствительности может возникать посредством клеточных механизмов (наиболее часто), результируя в острый тубуло-интерстициальный нефрит, либо при помощи гуморальных механизмов (менее часто), результатом чего является фокальный гломерулонефрит . Подобное повреждение типично для пенициллинов и очень редко встречается у новорожденных . Цефалоспорины могут усиливать повреждение, причиненное и прямым, и иммунологически опосредованным путем .

Нельзя не отметить, что развитие нефропатии, вызванной приемом лекарственных препаратов, полностью отличается от такового при идиопатической нефропатии. Действительно, повреждения почек обычно угасают при отмене препарата [I]. Однако повреждение функции почек может нарушать фармакокинетику антибиотиков, снижая почечную экскрецию и образуя опасный порочный круг. Возможным последствием может оказаться вовлечение других органов, таких как орган слуха, развитие острой почечной недостаточности.

В трети случаев у взрослых ОПН вызвана приемом антибактериальных препаратов. При отсутствии систематических эпидемиологических данных по возникновению ОПН у новорожденных, частота возникновения возросла в 8 раз за последние 10 лет и у новорожденных, и у детей всех возрастов . Неясной остается роль антибиотиков в возникновении нефротоксичности, так как антибиотики назначаются тем новорожденным, которые часто серьезно больны, у которых имеются гемодинамические нарушения и/или электролитные расстройства, являющиеся сопутствующими факторами в возникновении почечных нарушений.

Антибактериальные препараты довольно часто используются в неонатальном периоде. У новорожденных с очень низкой массой при рождении применение антибиотиков распространено очень широко - до 98,8% новорожденных , и эта группа пациентов может быть исключительно склонна к возникновению повреждения почек. Таким образом, неонатальный возраст может быть фактором риска для развития нефротоксичности, вызванной приемом антибактериальных препаратов, и он становится тем более значимым, чем больше степень недоношенности . Многие исследователи утверждают, что повреждение почек, вызванное приемом антибактериальных препаратов (особенно аминогликозидов или гликопептидов), встречается реже и протекает менее тяжело у новорожденных, чем у взрослых.

В данное время существуют три общепринятые гипотезы: (1) индекс «отношение почечного объема к объему тела» выше у новорожденных; (2) у новорожденных достигается меньший захват антибиотика проксимальными канальцами из-за неполного созревания канальцев; (3) не созревшие почки менее чувствительны к токсическому агенту . Важно подчеркнуть, что отработка дозы препарата всегда должна быть проведена у пациентов с повреждением функции почек до того, как накопление антибактериального препарата может привести к усилению почечных и внепочечных побочных эффектов .

Определение и оценка нефротоксичности

Определение нефротоксичности хорошо разработано для аминогликозидов и может быть использовано для других антибиотиков. Нефротоксичность, вызванная приемом аминогликозидов, изначально была определена клинически как увеличение уровня сывороточного креатинина более чем на 20% по сравнению с изначальным уровнем . Позднее нефротоксичность была определена более детально: увеличение уровня сывороточного креатинина на >44,2 микромоль/л (0,5 мг/дл) у пациентов с изначальным уровнем креатинина <265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 микромоль/л у пациентов с изначальным уровнем креатинина >265 микромоль/л (3 мг/дл) расценивалось как показатель нефротоксического действия назначенного препарата .

Тем не менее, традиционные лабораторные параметры нефротоксичности, такие как уровень сывороточного креатинина, азот мочевины и показатели анализов мочи, имели отклонения от нормы только при наличии существенного повреждения почки . Недавно у новорожденных был выделен новый показатель цистатин С, который является маркером функции клубочков в период отсутствия увеличения креатинина . Биомаркеры нефротоксичности в моче (микроглобулины, белки и факторы роста) используются в неонатологии для ранней неинвазивной идентификации повреждения почечных канальцев, возникающего в случае применения антибактериальной терапии. Более того, они помогают в определении степени повреждения и мониторинге времени прохождения.

Функциональные повреждения канальцев. Микроглобулины мочи, (бета 2 -микроглобулин, альфа 1 -микроглобулин и ретинол-связывающий белок являются белками с низким молекулярным весом (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Структурные повреждения канальцев. Структурные повреждения диагностируются путем измерения уровней ферментов в моче, антигенов проксимальных (таких как аденозин дезаминаза связывающий белок) и дистальных канальцев, а также фосфолипидов (общее количество и фосфатидилинозитол) .

Наиболее важными ферментами являются N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза (ЕС: 3.2.1.30), присутствующий в лизосомах, и аланин аминопептидаза (ЕС: 3.4.11.2), находящийся в щеточной кайме клеток канальцев. Ввиду их большого молекулярного веса (136 000 и 240 000 D соответственно) они не фильтруются клубочками. При наличии интактной функции клубочков высокие уровни аланин аминопептидазы и активность Н-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы в моче появляются исключительно при повреждении почечной паренхимы.

Устранение почечной недостаточности. Устранение почечной недостаточности осуществляется факторами роста, представляющими собой полипептиды или белки, которые регулируют основные моменты клеточной пролиферации через аутокринные и/или паракринные механизмы . Особенно важным является эпидермальный фактор роста (молекулярный вес - 6045 D), вырабатываемый клетками петли Генле и дистальных канальцев . Уровни эпидермального фактора роста в моче снижаются в случае острой или хронической почечной недостаточности, их увеличение после повреждения почек является прогностическим показателем уровня и степени восстановления функции почек . Другими важными факторами являются инсули-ноподобный фактор роста (ИФР)-1 и ИФР-2, трансформирующий фактор роста (ТФР)-альфа и ТФР-бета и белок Тэм-Хорсфола .

Аминогликозиды

Аминогликозиды все еще продолжают использоваться, несмотря на их низкий терапевтический индекс. В неонатологии в настоящее время комбинация ампициллин плюс аминогликозид предлагается в качестве терапии первого выбора для эмпирического лечения в начале бактериальной инфекции , и большое количество новорожденных получают терапию аминогликозидами . Например, приблизительно 85% всех новорожденных получали антибиотик нетилмицин .

Приблизительно 50% случаев острой почечной недостаточности, возникших в стационаре при приеме лекарственных препаратов у пациентов всех возрастов, приходится на прием аминогликозидов. У 6-26% пациентов развивалась острая почечная недостаточность при приеме гентамицина. В структуре острой почечной недостаточности, возникшей при приеме антибиотиков, 80% приходится на недостаточность, возникшую при приеме аминогликозидов (60% при лечении одним препаратом и 20% при комбинации с цефалоспоринами).

Повреждения клубочков во время терапии аминогликозидами возникли у 3 - 10% взрослых пациентов (и до 70% у пациентов с высоким риском) и у 0 - 10% новорожденных [ 1 ]. Повреждения канальцев наблюдались у 50-100% и взрослых, и новорожденных, получавших аминогликозиды, несмотря на индивидуальный терапевтический мониторинг лекарственного препарата. А уровни М-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы в моче увеличивались до 20 раз по сравнению с изначальными уровнями у взрослых и до 10 раз у новорожденных .

Аминогликозиды практически полностью экскретируются путем клубочковой фильтрации. В клетках проксимальных канальцев происходит взаимодействие аминогликозидов со щеточной каймой, что вызывает нарушение нормальной реабсорбции белков в канальцах. В частности, аминогликозиды связываются с гликопротеином 330, рецептором на клетках проксимальных канальцев, которые являются медиаторами клеточного захвата и токсичности аминогликозидов . Клинически аминогликозид-индуцированная нефротоксичность характеризуется асимптоматическим подъемом уровня сывороточного креатинина, который происходит после 5-10 дней лечения, и возвращается к норме в течение нескольких дней после прекращения терапии . Обычно у пациентов не наблюдается олигурии, хотя реже могут наблюдаться более серьезные нарушения, особенно когда имеются сопутствующие повреждения почки . Появление белков с низким молекулярным весом и ферментов в моче является находкой, которая может предвосхитить повышение уровня креатинина в сыворотке . В частности, повышение уровня белков в моче оказывается первым определяемым показателем в развитии почечной недостаточности, вызванной действием аминогликозидов .

В клетках проксимальных канальцев аминогликозиды накапливаются в лизосомах, где они связываются с фосфолипидами. Лизосомальные фосфолипиды высвобождаются при разрыве лизосомы, нарушается митохондриальное дыхание, происходит нарушение синтеза белков эндоплазматическим ретикулумом и угнетение работы натриево-калиевого насоса. Последующие структурные повреждения могут привести к некрозу клетки, что можно увидеть при световой (скопление многослойных мембранных структур: миелоидные тельца) или электронной микроскопии.

Аминогликозиды также ингибируют процессы восстановления клетки при повреждении. Было обнаружено снижение уровня эпидермального фактора роста у новорожденных, получающих тобрамицин, при отсутствии терапевтического лекарственного мониторинга препарата .

Была высказана гипотеза о том, что почка новорожденного имеет низкую восприимчивость к развитию аминогликозид-индуцированной нефротоксичности. Однако трансплацентарные эффекты гентамицина на клетки проксимальных канальцев почки у крыс, которым гентамицин вводился внутриматочно (снижение на 20% окончательного количества нефронов, задержка созревания фильтрационного барьера в клубочках и протеинурия) , свидетельствуют о том, что требуется осторожность в назначении аминогликозидов, действию которых подвергаются незрелые почки, особенно в первые дни жизни.

Факторы риска, связанные с аминогликозидами.

Степень токсичности. Аминогликозиды могут быть распределены в следующей последовательности по склонности оказывать токсический эффект на клубочки: гентамицин > тобрамицин > амикацин > нетилмицин. Высокая переносимость нетилмицина почечными канальцами у взрослых также наблюдалась у новорожденных, когда степень структурных повреждений почки измерялась по уровню белков в моче , но не когда фосфолипиды в моче использовались в качестве индикатора . Однако ни один из аминогликозидов не был признан менее нефротоксичным, чем остальные .

Режимы приема препарата. Хотя аминогликозиды обычно назначаются ежедневно в два или три приема, серия данных предполагает, что применение препарата один раз в день в более высокой дозировке обеспечивает преимущества в отношении эффективности, безопасности для организма в целом и отдельно для почек. Экспериментально режимы назначения аминогликозидов (продолжающаяся или прерывная инфузия) влияют на кинетику накопления аминогликозидов, несмотря на их нефротоксичность. Гентамицин и нетилмицин могут накапливаться в почках. Накопление гентамицина и нетилмицина в мозговом веществе почки значительно ниже в том случае, если доза препарата дается через большие временные промежутки, предпочтительно один раз в день. Prins et al. при проведении популяционного исследования, включавшего 1250 пациентов, показали, что существует разница в 5 раз в отношении нефротоксичности при приеме гентамицина между режимами приема препарата: один раз и три раза в день (5% пациентов получали всю дозу за один прием в день и 24% пациентов несколько раз в день). В других 12 исследованиях у 1250 пациентов, получавших различные аминогликозиды, статистически значимой разницы не наблюдалось, хотя тенденция к снижению нефротоксичности появилась при назначении препарата один раз в день .

Тобрамицин, напротив, не накапливается в почках. Кинетика накопления амикацина в почках носит смешанный характер, накапливаясь при низких сывороточных концентрациях, и не накапливаясь при высоких, что подтверждено клиническими исследованиями. Напротив, у 105 доношенных и недоношенных новорожденных в первые 3 мес жизни, получавших гентамицин путем постоянной или прерывной инфузии, при приеме такой же ежедневной дозы не было найдено значительных различий в отношении ферментурии (аланин аминопептидаза и N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза) . Более того, не было найдено существенных различий для экскреции с мочой аланин аминопептидазы у 20 доношенных новорожденных (в первые 3 мес жизни), получавших такую же дозу аминогликозида с режимом приема два или один раз в день .

У взрослых результаты недавно проведенной серии мета-анализов, в которых сравнивался режим приема препарата один раз в день и режим приема несколько раз в день, показали, что первый режим также эффективен и потенциально менее токсичен, чем последний . Напротив, результаты недавнего обзора режима приема аминогликозидов у взрослых один раз вдень показали, что эта схема приема препарата не оказалась более эффективной или менее токсичной . По мнению авторов данного обзора, важность назначения аминогликозидов один раз в день для уменьшения токсических эффектов данных препаратов в неонатальном периоде требует дальнейшего исследования.

Высокие остаточная и пиковая концентрации. В настоящее время обсуждается вопрос о возможности уменьшения нефротоксичности при помощи терапевтического мониторинга лекарственного препарата. Появление повышения сывороточных остаточных концентраций в течение продолжительного периода (достигнутых при назначении режима приема несколько раз в день) с большей вероятностью вызывает нефротоксичность (и ототоксичность), чем появление транзиторных, высоких пиковых концентраций, достигнутых после назначения режима приема препарата 1 раз в день. Хотя высокие пиковая и остаточная концентрации, похоже, коррелируют с токсичностью, они все же могут быть слабыми предвестниками нефротоксичности у многих пациентов. Многие исследователи связывают нефротоксичность с высокими остаточными концентрациями (измеряется сразу после приема предыдущей дозы аминогликозида) .

Пролонгированная терапия. В исследованиях у взрослых случаи возникновения нефротоксичности, вызванной приемом аминогликозидов, могут варьировать от таких незначительных значений, как 2 - 4%, до таких значений, как, приблизительно, 55% пациентов, в соответствии с длительностью лечения. Было отмечено увеличение риска возникновения нефротоксичности с увеличением сроков лечения (более 10 дней) .

Факторы риска, связанные с сопутствующей патологией

Клинические состояния, наиболее часто наблюдаемые у новорожденных, могут усиливать нефротоксичность, вызванную аминогликозидами. Гипоксия новорожденных вызывает почечный дистресс у 50% новорожденных . У новорожденных с асфиксией уровень ретинол-связывающего белка в моче служит показателем, предвосхищающим развитие острой почечной недостаточности . Исследования с бета 2 -микроглобулином демонстрируют, что неонатальная аноксия и применение аминогликозидов имеют взаимно потенциирующий эффект.

Респираторный дистресс-синдром и ИВЛ оказывают хорошо известное негативное влияние на почки. Эти я эффекты усиливаются применением аминогликозидов . У новорожденных с гипербилирубинемией билирубин и его фотопроизводные, а также использование аминогликозидов приводят к увеличению повреждающего влияния на почки (ориентируясь на ферментурию). Данные повреждающие эффекты ожидаются как результат влияния каждого фактора в отдельности, вероятно, путем влияния на сами клетки-мишени (окислительное фосфорилирование) .

Сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями, связан с аминогликозид-индуцированным поражением почек, особенно в условиях почечной гипоперфузии, лихорадки и эндотоксемии .

Электролитные нарушения (гиперкальциемия или истощение запасов калия и магния) у новорожденных могут являть собой дополнительный риск возникновения аминогликозид-индуцированной нефротоксичности . С другой стороны, терапия аминогликозидами у недоношенных новорожденных может запустить порочный круг , провоцируя увеличение экскреции натрия и магния.

Остается неясным, действительно ли лежащая в основе почечная недостаточность предрасполагает к возникновению аминогликозид-индуцированной нефротоксичности или же просто облегчает ее определение. Вышеуказанная гипотеза не была подтверждена .

Фармакологические факторы риска

Нефротоксичность, возникшая в результате комбинированного использования аминогликозидов и цефалоспоринов, достаточно широко освещена в литературе, однако какое-либо определенное заключение не было достигнуто .

Использование индометацина могло бы увеличить аминогликозид-индуцированную нефротоксичность двумя способами: (1) путем увеличения обеих пиковой и остаточной концентраций аминогликозидов, (2) путем блокирования синтеза простагландина Е 2 в моче, а также (3) путем блокирования сосудорасширяющей субстанции, которая обычно вырабатывается при развитии аминогликозид-индуцированной нефротоксичности. У крыс, получавших аминогликозиды, уровень М-ацетил-бета-D-глюкоздезаминазы в моче оказался обратно пропорциональным уровню ПГЕ 2 в моче .

Фуросемид, наиболее часто используемый в неонатальном периоде диуретик, усиливает аминогликозид-индуцированную нефротоксичность , особенно в случаях снижения ОЦК . Другими нефротоксинами являются амфотерицин и радиоконтрастные вещества. Обе группы следует избегать в период лечения аминогликозидами.

Обсуждая данный вопрос, в первую очередь должно быть рассмотрено основание для использования аминогликозидов . Например, низкий нефротоксический потенциал цефалоспоринов третьего поколения и азтреонама является существенным аргументом для более широкого использования этих препаратов, чем, например, аминогликозидов у большинства детей с серьезными инфекциями . В особенности следует избегать использования аминогликозидов у пациентов с потенциальным риском развития таких факторов, как гиповолемия, снижение почечной перфузии, нарушение функции почек . С практической точки зрения, при наличии высокой экскреции N-ацетил-бета-D-глюкоздезаминазы с мочой до лечения (больше 99°: >2 Ед/ день в первые 2 нед жизни) можно предположить необходимость альтернативной антибактериальной терапии для эмпирического лечения инфекции. Подобно этому заметное возрастание N-ацетил-бета-D-глюкоздезаминазы во время лечения предполагает, что терапия аминогликозидами должна быть продолжена с предосторожностью .

Если же было принято решение проводить терапию аминогликозидами, то следует использовать менее нефротоксичные вещества (нетилмицин, амикацин) .

В каждом случае эмпирическая начальная дозировка должна быть следующей: 2,5 мг/кг каждые 12 ч при использовании гентамицина, тобрамицина и нетилмицина в 1 нед жизни, затем каждые 8 ч или каждые 18 ч при очень низкой массе тела новорожденного во время всего первого мес жизни и 7,5 мг/кг каждые 12 ч при использовании амикадина в 1 нед жизни (или при очень низкой массе тела при рождении), затем от 7,5 до 10 мг/кг каждые 8 -12 ч в дальнейшем .

Необходимо проводить терапевтический лекарственный мониторинг: пиковая и остаточная концентрации должны быть измерены после введения 5-й дозы аминогликозида, если лекарство используется два раза в день .

Каждый второй день лечения определение уровня креатинина в плазме и электролитов является обязательным, а электролитные нарушения должны быть скорригированы . Если уровень креатинина плазмы возрастает до >44,2 ммоль/л (0,5 мг/дл), терапия аминогликозидами должна быть прекращена, даже если концентрация является субтоксической и не найдено какого-либо другого источника поражения почек. Если токсическая остаточная концентрация была достигнута, необходимо скорректировать дозу и/или интервал дозы введения .

Гликопептиды

В настоящее время очень широко распространено применение гликопептидов, особенно ванкомицина, у новорожденных. На самом деле, ванкомицин в настоящее время является антибактериальным препаратом выбора для лечения тяжелой стафилококковой инфекции . Более того, комбинация ванкомицина и цефтазидима может быть рекомендована для эмпирического лечения неонатального позднего сепсиса, особенно в отделениях интенсивной терапии для новорожденных, где присутствует значительная резистентность коагулаза-негативного стафилококка к метициллину . В некоторых неонатальных отделениях интенсивной терапии резистентность к метициллину может достигать 70% . Однако применение ванкомицина очень часто сопровождается появлением анафилактоидных реакций и токсическим эффектом для органа слуха и почек. Применение тейкопланина подразумевает преимущества в режиме приема препарата и связано с меньшим количеством побочных эффектов.

Ванкомицин. В настоящее время не существует полного понимания механизма нефротоксичности ванкомицина. Тем не менее, большое число экспериментальных и клинических исследований осветили некоторые аспекты данной проблемы:

Накопление ванкомицина в лизосомах клеток проксимальных канальцев не является схожим с таковым у аминогликозидов ;

Аминогликозиды ассоциируются с большим числом случаев нефротоксичности, чем гликопептиды. Тобрамицин оказался значительно более токсичным, чем ванкомицин, и применение комбинации двух препаратов оказалось намного более токсичным, чем применение одного препарата. Такие же результаты были получены для ванкомицина и гентамицина;

Токсичность, которая проявляется через некоторое время после приема ванкомицина, оценивается по состоянию щеточной каймы и лизосомальных ферментов. Причем утренние приемы препарата связаны с меньшим количеством побочных эффектов, чем вечерние;

С точки зрения фармакодинамики нефротоксичность ванкомицина связана с комбинированным эффектом большой площади под кривой «концентрация - время» и длительности терапии ;

В большинстве случаев нефротоксичность, связанная с приемом ванкомицина, является обратимой даже после назначения больших доз препарата ;

Основной механизм нефротоксичности ванкомицина заключается в двух различных процессах: (1) энергозависимый канальцевый транспорт гликопептидов из крови в клетки канальцев через базолатеральную (базальную) мембрану, как случается с насыщением некоторых аминогликозидов с помощью этого транспорта, что происходит при определенной концентрации ; (2) реабсорбция в канальцах, хотя данный механизм, вероятно, и вовлечен. Однако не похоже, что он настолько сильно связан с возникновением нефротоксичности .

Результаты клинических исследований, опубликованные по данным о нефротоксичности ванкомицина, являются противоречивыми. На самом деле результаты этих исследований значительно отличаются в зависимости от следующих факторов: период наблюдения, популяция, получавшая лечение, использованный режим дозирования, длительность терапии, определение нефротоксичности, чувствительность методов, использованных для определения повреждения почек, тип инфекции, по поводу которой проводилось лечение и наличие сопутствующих заболеваний и/или препаратов.

Нефротоксичность при лечении ванкомицином оценивается как средней степени тяжести и развивается менее чем у 5% пациентов во всех возрастных группах; однако результаты некоторых исследований говорят о большей частоте при совместном приеме с аминогликозидами . Чем более высоко очищен препарат, тем реже встречаются побочные эффекты . Частота возникновения токсичности для клубочков у 460 взрослых пациентов, получавших ванкомицин в качестве терапии одним препаратом, составила 8,2% . Напротив, значения основных биомаркеров в моче оставались стабильными у здоровых добровольцев, получавших ванкомицин в течение 3 дней .

Хотя данная тема является противоречивой, почки новорожденных, как правило, менее чувствительны к токсичности ванкомицина, чем почки взрослых , что подтверждается большим количеством экспериментальных наблюдений. Незрелость клеток проксималь-ных канальцев может определять более низкий захват ванкомицина по сравнению с остальными педиатричес кими возрастами. Частота возникновения нефротоксичности составила 11 % у детей, получавших один ванкомицин . В другом исследовании у новорожденных и детей младшего возраста, получавших ванкомицин, была обнаружена хорошая переносимость его без отклонений в результатах почечных функциональных тестов. Тем не менее, азот мочевины и уровни сывороточного креатинина должны быть измерены 2 или 3 раза в нед, или еженедельно у новорожденных, получающих терапию ванкомицином .

Факторы риска, связанные с ванкомицином. До сих пор существуют противоречия по поводу необходимости терапевтического мониторинга ванкомицина . Пока фармакокинетика ванкомицина у новорожденных отличается большой вариабельностью , терапевтический мониторинг лекарственного препарата настоятельно рекомендуется для поддержания адекватных концентраций и для того, чтобы избежать побочных эффектов. Ситуация остается неясной потому что в разных исследованиях время взятия образцов после инфузии варьирует от 15 мин до 3 ч и более . Плазменные концентрации должны быть измерены за 30 мин до и через 30 мин после инфузии , особенно после введения третьей дозы ванкомицина . Также не найден консенсус по поводу того, насколько часто подобные определения должны повторяться: это зависит от наличия различных факторов риска .

Высокие остаточные значения. Остаточные концентрации ванкомицина более 10 мг/л связываются с увеличением в 7,9 раз риска нефротоксичности . Более того, высокие остаточные концентрации препарата могут указывать на отклонения профиля фармакодинамики с увеличенным риском и нефро-, и ототоксичности. Если терапевтический мониторинг лекарственного препарата не входит в практику, предлагаемая дозировка должна быть высчитана в 1 нед жизни, основываясь на сроках гестации и состоянии функции почек после 1 нед жизни . В таблице представлены методические указания по дозированию ванкомицина.

78% пациентов, получавших лечение соответственно этим указаниям, имели оптимальную и пиковую, и остаточную концентрацию ванкомицина. Прием препарата путем продолжающейся инфузии также оценивается как с хорошей переносимостью почками .

Высокие остаточные концентрации. Не имеется подтвержденной очевидности того, что транзиторные высокие остаточные концентрации (>40 мг/л) связаны с возникновением токсичности . Поэтому некоторые авторы считают, что постоянный мониторинг лекарственного препарата может обеспечить наличие всей необходимой информации .

Пролонгированная терапия. Пациенты, получавшие лечение более 3 нед и, соответственно, получившие большую общую дозу, оказались больше подвержены риску развития нефротоксичности . В неона-тальном периоде крайне редко терапия продлевается более 2 нед.

Таблица

Дозирование ванкомицина у новорожденных

Факторы риска, связанные с сопутствующей патологией, Высокий изначальный уровень креатинина в сыворотке и наличие заболеваний печени, нейтропения и перитонит считаются значительными факторами риска для развития нефротоксичности .

Фармакологические факторы риска. Когда ванкомицин комбинируется с другими нефротоксичными препаратами, такими как аминогликозиды, амфотерицин или фуросемид, риск возникновения нефротоксичности может быть очень высок, с частотой возникновения до 43% . Считается, что комбинация ами-ногликозида с ванкомицином увеличивает риск нефротоксичности в 7 раз ; у педиатрических пациентов частота возникновения нефротоксичности составила 22%. Напротив, тщательный терапевтический мониторинг и гликопептида, и аминогликозида минимизировал нефротоксичность у 60 детей и 30 новорожденных . Более того, не было обнаружено, что ванкомицин потенциирует амикацин-индуцированную канальцевую нефротоксичность у детей с лейкемией, лихорадкой и нейтропенией. Тем не менее, комбинация аминогликозид плюс ванкомицин должна использоваться в осторожностью при альтернативной комбинации, когда терапевтический мониторинг обоих препаратов неосуществим, и у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении .

Использование индометацина в комбинации с ванкомицином оказалось связано с двукратным увеличением периода полувыведения гликопептида . Схожие результаты были описаны у пациентов, получавших ванкомицин и экстракорпоральную мембранную оксигенацию .

Тейкопланин. При мета-анализе 11 сравнительных исследований у взрослых общая частота возникновения побочных эффектов оказалась значительно ниже у тех пациентов, которые получали тейкопланин, а не ванкомицин (14 по сравнению с 22%) . Более того, нефротоксичность при приеме тейкопланина возникала реже (4,8%) в том случае, если препарат давался в комбинации с каким-либо аминогликозидом, чем когда ванкомицин комбинировался с аминогликозидом (10,7%) .

В большом популяционном исследовании, включавшем 3377 госпитализированных взрослых, получавших тейкопланин, частота возникновения нефротоксичности (в данном случае определенная по временному увеличению уровня сывороточного креатинина) составила 0,6%. У педиатрических пациентов частота возникновения нефротоксичности оказалась схожей или более низкой .

По данному вопросу по новорожденным были опубликованы результаты и обзоры 7 исследований, и ни у одного из 187 участников исследования, получавших тейкопланин, не было отмечено временного повышения уровня креатинина в сыворотке. Участники исследования получали дозу препарата 8-10 мг/кг после применения нагрузочного режима терапии 15-20 мг/кг/день. В той же группе пациентов в двух исследованиях сравнивали частоту возникновения нефротоксичности при приеме ванкомицина и тейкопланина . В первом исследовании, включавшем 63 ребенка с нейтропенией, не наблюдалось увеличения уровня сывороточного креатинина у 11,4% пациентов, получавших ванкомицин, и у 3,6% пациентов, получавших тейкопланин соответственно . Во втором исследовании, включавшем 36 новорожденных с очень низкой массой при рождении (21 получал тейкопланин, 15 - ванкомицин) была описана существенная разница между средними уровнями креатинина в сыворотке в группах тейкопланина и ванкомицина (60,5 и 84,4 цмоль/л соответственно); тем не менее, оба значения находились в пределах нормальных значений .

Хорошая общая и почечная безопасность была продемонстрирована для тейкопланина у недоношенных новорожденных с поздним стафилококковым сепсисом, и когда препарат использовался для профилактики у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении . Была показана хорошая переносимость тейкопланина почками даже при превышении дозы у новорожденных; значения сывороточного креатинина, цистатина С, азота мочевины и биомаркеров в моче оставались постоянно в пределах нормы .

Цефалоспорины

Цефалоспорины и другие антибиотики третьего поколения очень часто используются при неотложной помощи в неонатологии. Низкая нефротоксичность является основным аргументом при их более частом использовании, вместо аминогликозидов, у детей с тяжелыми инфекционными заболеваниями . Комбинация ампициллин + цефотаксим используется как заменитель ампициллина + гентамицйна в качестве терапии выбора при неонатальном сепсисе и менингите, особенно когда терапевтический лекарственный Мониторинг невозможен .

Нефротоксичность цефалоспоринов, которая тщательно изучалась , зависит в основном от двух факторов:

1) внутрикортикальная концентрация препарата и

2) внутренняя реактивация препарата.

Внутрикортикальная концентрация. Важность транспорта органических кислот абсолютно подтверждена . Фактически нефротоксичность, вызываемая цефа-лоспоринами (в основном (3-лактамы), ограничивается составляющими, транспортируемыми вне этой системы. Более того, предотвращение нефротоксичности возможно ингибированием или подавлением этого транспорта. В конечном итоге увеличение внутриклеточного поглощения цефалоспоринов увеличивает токсичность .

Внутренняя реактивность. Внутренняя реактивность цефалоспоринов делится по ее потенциальной отрицательной интерактивности в отношении клеточных мишеней на три уровня: перекисное окисление липидов, ацетилирование и инактивирование клеточных протеинов и соревновательное угнетение митохондриального дыхания . Перекисное окисление липидов играет главную роль в патогенезе повреждения, вызываемом цефалоридином . Конкурентное ингибирование митохондриального дыхания может быть общим патологическим путем в расширении повреждения в случае проведения комбинированной терапии аминогликозидами с цефалоспоринами . Цефалоридин и цефалоглицин в терапевтических дозах - единственные из цефалоспоринов могут вызвать повреждения в детском организме на уровне разрушения митохондрий .

По убывающей степени нефротоксичности для цефалоспоринов распределение идет следующим образом: цефалоглицин > цефалоридин > цефаклор > цефазолин > цефалотин > цефалексин > цефтазидим. Цефалексин и цефтазидим ассоциируются с очень незначительной нефротоксичностью по сравнению с другими агентами. Цефтазидим рассматривается как минимально токсичный в развитии почечного повреждения при применении в адекватные сроки .

Цефалоспорины третьего поколения. Наличие направленно нефрологической токсичности (зависящей от выраженного увеличения уровней креатинина в крови), связанного с применением цефалоспоринов третьего поколения, наблюдалось менее чем в 2% у наблюдаемых пациентов, за исключением цефаперазона, у которого эта цифра равнялась 5% .

При измерении уровня креатинина в крови цефа-лоспорины способны изменять течение реакции Jaffe, которая обычно используется повсеместно при проведении лабораторных исследований уровней креатинина в крови и моче.

Цефалотаксим. Для цефалотаксима нехарактерно вызывать существенные ренальные повреждения. Он не демонстрирует повышение уровня ферментов аланин-аминопептидазы и N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы в моче, вызываемых обычно аминогликозидами и фуросемидом .

Аналогичные результаты обнаруживаются с уровнем ферментов в моче у пациентов с тяжелыми инфекциями или у пациентов, подвергнувшихся сложным хирургическим вмешательствам . Цефалотаксим активно употребляется в педиатрии , хорошо переносится новорожденными пациентами , даже если он назначается с нетилмицином.

Другой интересной характеристикой цефалотаксима является низкие содержание в нем натрия (около 20 и 25% натрия в цефазидиме и цефтриаксоне, соответственно), что является оптимальным для пациентов с гипернатриемией и/или с повышенным содержанием жидкости .

Цефтриаксон. Почечная толерантность к цефтриаксону бьша обнаружена как у всех детей (изменение уровней креатинина в крови отмечалось только у 3 из 4743 пациентов, получавших цефтриаксон) , так и у новорожденных , даже в комбинации с гентамицином. Цефтриаксон привлекателен тем, что назначается 1 раз в день. Кроме того, он может назначаться новорожденным, особенно в течение 1-й нед жизни и/или новорожденным с низкой массой тела по двум причинам:

при высвобождении билирубина и альбумина при диарее, наблюдаемой у 24 - 40% лечившихся детей . Также необходимо помнить, что содержание натрия в препарате составляет 3,2 ммоль. Дозировка имипенема для новорожденных составляет 20 мг/кг каждые 12ч.

Для меропенема был отмечен более низкий потенциал для развития эпилептогенной активности и нефротоксичности для всех возрастов . Однако эти данные требуют дальнейшего подтверждения.

Монобактамы

Азтреонам является первым из класса монобактамов. Для этого препарата не было продемонстрировано очевидности возникновения нефротоксичности у взрослых (2388 пациентов) и у детей (665 пациентов) . По результатам 5 международных исследований у 283 новорожденных, получавших лечение, только в двух случаях наблюдалось увеличение уровней сывороточного креатинина (0,7%), а значения ферментурии оставались в нормальных пределах даже у детей с низкой массой при рождении . Таким образом, азтреонам является оправданной альтернативой терапии аминогликозидами у новорожденных с инфекцией, вызванной грамотрицательными микроорганизмами во избежание нефро- и ототоксичности, или когда терапевтический лекарственный мониторинг аминогликозидов невозможен . В 1 нед жизни наиболее подходящим является следующий режим приема препарата: 30 мг/кг каждые 12 ч, затем такая же доза дается каждые 8 ч.

Выводы

1. Антибактериальные препараты являются основной причиной заболеваний почек, вызванных приемом лекарственных препаратов, во всех возрастных группах. Возникновение повреждения происходит при помощи двух механизмов, а именно токсическое и иммунологическое повреждение. При обсуждении нефротоксичности у новорожденных во внимание прежде всего принимается токсическое повреждение. В основном нефротоксичность является обратимой при прекращении терапии. Тем не менее, может возникнуть острая почечная недостаточность, и увеличивается роль лекарственных препаратов в возникновении повреждений почки, особенно у новорожденных, находящихся в отделении интенсивной терапии. Предотвращение возникновения повреждений приведет к снижению смертности, а также снижению длительности и стоимости пребывания в больнице.
2. У новорожденных, особенно у новорожденных с очень низкой массой при рождении, восприимчивость к антибиотикам может быть широко распространена. Аминогликозиды (в комбинации с ампи-циллином) и ванкомицин (в комбинации с цефтазидимом) широко предлагаются в качестве эмпирического лечения ранних и поздно начавшихся инфекций у новорожденных.
3. Аминогликозиды являются наиболее нефротоксичными антибиотиками и ванкомицин может быть связан со значительной токсичностью в отношении почек. Вышесказанное является частично правдивым у пациентов с высоким риском. Остальные антибиотики, такие как пенициллины, цефалоспорины и монобактамы, являются менее нефротоксичными.

Способы предотвращения возникновения нефротоксичности следующие.

1. Минимизация использования доказанных нефротоксинов. Цефалоспорины третьего поколения (такие как цефотаксим) или монобактамы (такие как азтреонам) могут использоваться вместо аминогликозидов для эмпирического лечения рано начавшихся инфекций у пациентов с высоким риском либо когда терапевтический лекарственный мониторинг аминогликозидов невозможен. При подобных обстоятельствах тейкопланин может являться альтернативой применения ванкомицина при лечении поздно начавшихся инфекций.
2. Минимизация нефротоксического потенциала антибиотиков может быть получена путем правильного назначения препарата: а именно, проводя терапевтический лекарственный мониторинг и поддерживая остаточные концентрации в пределах нормы, избегая излишней длительности лечения и, если возможно, назначения сопутствующих нефротоксинов.
3. Раннее определение нефротоксичности, особенно острой почечной недостаточности с последующей быстрой отменой повреждающего агента. Увеличенная экскреция с мочой белков с низким молекулярным весом и ферментов может предшествовать увеличению уровней сывороточного креатинина. В особенности быстрое и заметное повышение (>99° перцентилей) N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы в моче может означать необходимость переоценки или даже прекращения терапии.

Таким образом, с точки зрения экстремально широкого использования антибиотиков в неонатологии и множества потенциально нефротоксичных факторов для новорожденных, знание положений, освещенных в данной статье, является особенно важным для предотвращения ятрогенных эффектов.

Abstract

Antibacterial drugs are common reason of drug induced nephrotoxity. The mostly nephrotoxic antibiotics are aminoglicosides and vancomycin. The rest of antibacterial drugs, such as b-lactams, are less toxic to kidney. There are several ways to overcome drug induced nephrotoxity:

1. Minimization of usage medicines with certanately proved naphrotoxic properties.

2. Rational usage of antibacterial drugs could minimize potential kidney damage.

3. Nephrotoxity disclosure in the early treatment stages, particular acute renal insufficienc allowes terminate actual treatment scheme.

ЛИТЕРАТУРА

1. Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Drug-induced nephropathies . Rev Prat 1992; (17):2210-6.
2. Khoory B.J., Fanos V., Dall"Agnola A., et al. Aminoglycosides, risk factors and neonatal kidney . Med Surg Ped 1996; 18: 495-9.
3. 3. Pospishil Y.0., Antonovich M.A. Antibiotic associated nephropathy. Pol J Pathol 1996; 47 (1):13-7.
4. 4. Fanos V., Benini D., Vinco S., et al. Glycopeptides and the neonatal kidney . Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. 5. Fanos V., Cataldi L. Aminoglycoside-induced nephrotoxicity in the newborn. In: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, editors. Neonatal nephrology in progress. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. 6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P., et al. Epidemiology of acute renal failure in the neonatal period . Ital J Pediatr 1995: 129-40.
7. Simeoni V., Matis J., MesserJ. Clinical implications of renal immaturity in tiny, premature infants. In: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, editors. Neonatal nephrology in progress. Lecce: Agora,1996:129-40.
8. 8. Verlato G., Fanos V., Tato I., et al. Mortality from renal diseases in the Italian population aged than 20 years in the period 1979-99 . Med Surg Ped 1997; 19 (5); 365-8.
9. Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Drugs, kidney, development . UP 1998; 14: 463-73.
10. 10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L., et al. Assessment ofcystatin С serum levels in healthy pregnant women and in their newboms respectively Med Surg Ped 1997; 19 (5): 325-30.
11. 11. Mussap M., Plebani M., Fanos V., et al. Serum cystatin С in healthy full-term newborns: preliminary reference values for a promising endogenous marker of glomerular filtration rate. Prenat Neonat Med 1997; 2: 338-42.
12. Fanos V., Padovani E.M. Importance of evaluation of urinary enzymes and microglobulins in the neonatal period UP 1995; 6: 775-83.
13. Weber M.H., Verwiebe R. Alpha 1 microglobulin (protein HC): features of a promising indicator ofproximal tubular dysfunction. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30: 683-91.
14. Neonatal tubular proteinuria: normality values of urinary alpha-1 microglobulin . I J P 1992; 3 (18): 323-5.
15. Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M., et al. Urinary Alpha 1 microglobulin as an index ofproximal tubular function in early infancy. Pediatr Nephrol 1993; 7: 199-201.
16. Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al. Assessment of retinol-binding protein excretion in normal children. Pediatr Nephrol 1994; 8: 148-50.
17. Padovani E.M., Fanos V., Mussap M., et al. Enzyme and tubular protein contents in amniotic fluid. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55: 129-33.
18. Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al. Low molecular mass protein and urinary enzymes in amniotic fluid of healthy pregnant woman at progressive stages of gestation. Clin Biochem 1996, 1: 1-8.
19. Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W. Stability of alpha-1 microglobulin, beta-2 microglobulin and retinol-binding protein in urine. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
20. Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al. Urinary excretion ofadenosine desaminase binding protein in neonates treated with tobramycin. Pediatr Nephrol 1995; 9: 419-22.
21. Price G. The role of NAG (N-acetyl-Beta-D-glucosaminidase) in the diagnosis of kidney disease including the monitoring of nephrotoxicity. Clin Nephrol 1992; 36 (1 Suppl.):14S-19S.
22. Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Kidney tolerance of vancomycin: an update on the use of glycopeptides in the management of Gram positive infections. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
23. Tairu Т., Yoshimura A., Lizuka K., et al. Urinary epidermal growth factor levels in patients with acute renal failure. Am J Kidney Dis 1993; 22 (5): 656-61.
24. Saez-Llorens X., McCracken G.H. Clinical pharmacology of antibacterial agents. In: Remington JS, Klein JO, editors. Infectious disease of the fetus, newborns and infants. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
25. Mussap M., Fanos V., Ruzzante N.. et al. Urinary N-acetyl-b-D-glucosaminidase (NAG) and alpha 1 microglobulin excretion as an index of renal tubular dysfunction in the neonate. Eur J Lab Med 1997; 5 (З): 1-4.
26. Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al. Survey of antibiotic therapies in pediatric intensive care units . Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
27. Marra F., Partovi N., Jewerson P. Aminoglycoside administration as a single daily dose: an improvement to current practice or a repeat of previous errors? Drugs 1996; 52 (З): 344-70
28. Moestrup S., Cm S., Varum C., et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96: 1404-13.
29. Hock R., Anderson R.J. Prevention of drug-induced nephrotoxicity in the intensive care unit. J Crit Care 1995; 10 (I): 33-43.
30. Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al. Transplacental effects of gentamicin on endocytosis in rat renal proximal tubular cells. Pediatr Nephron 1994; 8 (4): 447-50.
31. Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Urinary phospholipids excretion in neonates treated with amikacin. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14: 149-56.
32. Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al. Once versus thrice daily gentamicin in patients with serious infection. Lancet 1993; 341: 335-9.
33. Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al. Enzymuria in neonates receiving continuous intravenous infusion ofgentamicin. APMIS 1992; 100: 119-24.
34. Skopnik H., Wallraf R., Nies В., et al. Pharmacokinetics and antibacterial activity of daily gentamicin. Arch Dis Child 1992; 76: 57-61.
35. Sprintage J.E. Toxic nephropathies. Curr Opin Pediatr 1997; 9: 166-9.
36. Deamer R., Dial L. The evolution of aminoglycoside therapy: a single daily dose. Ann Fam Phys 1996; 53: 1782-6.
37. Hatala R., Dinh R., Cook D. Once daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996; 124: 717-24.
38. Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A., et al. Can pharmacokinetic dosing decrease nephrotoxicity associated with aminoglycoside therapy? J Am Soc Nephrol 1993; 4 (I): 81-90.
39. Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N., et al. Prediction of acute renal failure afterbirth asphyxia. Arch Dis Child 199; 65: 1021-8.
40. Zager R.A. Endotoxemia, renal hypoperfusion and fever: interactive risk factors for aminoglycoside and sepsis-associated acute renal failure. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
41. Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al. Renal function in premature infants during aminoglycoside therapy. Pediatr Nephrol 1995; 9 (2): 163-6.
42. Suzuki Т., Togari H. Effect ofhypoxia on renal prostaglandins E2 production in human and rat neonates. Bio Neonate 1992; 62: 127-35.
43. Gouyon J.B., GuignardJ.P. Rein et diuretiques. Progres Neonat 1998; 8: 224-57.
44. Fanos V., Khoory B.J., Benini D., et al. Antibiotics nephropathy in the neonatal age . Doctor Pediatr 1997; 12 (б): 5-14.
45. Aujard Y. Neonatal infections - a special case? Res Clin Forums 1997; 19: 67-77.
46. Odio С. Sepsis in children - a therapeutic approach. Res Clin Forums 1997; 19; 31-40.
47. Rodvold K.A., Gentry С.A., Plank G.S., et al. Bayesian forecasting of serum vancomycin concentrations in neonates and infants. Ther Drug Monit 1995; 17: 239-46.
48. Fanos V., Verlato G., Dal Moro A., et al. Staphylococcus epidermidis isolation and antibiotic resistance in the neonatal intensive care unit. J Chemother 1995; 7: 26-9.
49. Fanos V., Kacet N.. Mosconi G. A review of ticoplanin in the treatment if serious neonatal infections. Eur J Pediatr 1997; 156: 423-7.
50. Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al. Pharmacokinetic and administration regimens of vancomycin in neonates, infants and children. Clin Pharmacokinet 1997; 33: 32-51.
51. Boussemart Т., Cardona J., Berthier M., et al. Cardiac arrest associated with vancomycin in a neonate . Arch Dis Child 1995; 73 (F Suppl.): 123S.
52. Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al. Subcellular localization of tobramycin and vancomycin given alone and in combination in proximal tubular cells, Determined by immunogold labeling. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36 (10): 2204-10.
53. Fauconneau В., de Lemos E., Pariat С. Chrononephrotoxicity in rat of a vancomycin and gentamicin combination. Pharmacol Toxicol 1992; 71: 31-6.
54. Chow A. W., Azar R. W. Glycopeptides and nephrotoxicity Intensive Care Med 1994; 20: 523-9.
55. Philips G., Golledge C. Vancomycin and teicoplanin: something old, something new. Med J Aust 1992; 156: 53-7.
56. Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., et al. Serum vancomycin concentrations: reapprisa; of their clinical value. Clin Infect Dis 1994; 18: 533-43.
57. Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al. Nephrotoxicity of vancomycin, alone and with an aminoglycoside. Antimicrob Chemother 1990; 25: 679-S7.
58. Borderon J.C., LaugierJ., Chamboux C., et al. Continuous Infusion ofvancomycin in newborn infants . Pathol Biol 1994; 42 (5); 525-9.
59. Saunders N.J. Why monitor peak vancomycin concentrations? Lancet 1995; 345: 645-6.
60. Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., et al. Vancomycin pharmacokinetics in neonates and infants: a retrospective evaluation. Ann Pharmacother 1993; 27: 490-8.
61. Wood Mj. The comparative efficacy and safety of teicoplanin and vancomycin. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 209-22.
62. Contra Т. Teicoplanin/vancomycin: comparative studies in neutropenic patients Can J Infect 1995; 6: 309C.
63. Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al. Proteinuria in very low birth weight infants during teicoplanin and vancomycin prophylaxis of infection . Pediatr Nephrol 1995; 9: 54C.
64. Degraeuwe P.L., Beuman G.H., van Triel F.H., et al. Use of teicoplanin in preterm neonates with staphylococcal late-onset neonatal sepsis. Biol Neonate 1998; 75 (З): 287-95.
65. MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., et al. Teicoplanin pharmacology in prophylaxis for coagulase-negative staphylococcal sepsis of very low birth weight infants. Acta Pediatr 1996; 85: 638-40.
66. Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al. Renal; tolerability of teicoplanin in a case of neonatal overdose. J Chemother 1998; 10 (5): 381-4.
67. Fekkety F.R. Safety of parenteral third generations cephalosporins. Am J Med 1990; 14: 616-52.
68. Cunha B.A. Third generation cepohalosporines: a review. Clin Ther 1992; 14: 616-52.
69. Типе В.М. Renal tubular transport and nephrotoxicity ofbeta-lactam antibiotic: structure-activity relationship. Miner Electrolyte Metab 1994; 20: 221-31.
70. Типе В.М. Nephrotoxicity ofbet-lactam antibiotics: mechanism and strategies for prevention. Pediatr Nephrol 1997; 11: 768-72.
71. Kaloyanides G.J. Antibiotic-related nephrotoxicity. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 Suppl.): 130S-4S.
72. Kasama R., Sorbello A. Renal and electrolyte complications associated with antibiotic therapy. Am Fam Physician 1996; 53 ;(1 Suppl.): 227S-32S.
73. Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J. Ceftazidime and cefotaxime: the clinician"s choice. Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
74. Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., et al. Once daily ceftriaxon to complete therapy off uncomplicated Group В Streptococcal infection in the neonate / Clin Pediatr 1992 may, 274-8.
75. Dajani A.S. Cefotaxime-safety, spectrum and future prospects. Res Clin forums 1997; 19: 57-64.
76. Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidime in common pediatric infections: experience on 262 cases Clin Ther 1991; 13: 327-32.
77. Fanos V. Cephalosporins and the neonatal kidney. Proceedings of the 8th International Workshop on Neonatal Nephrology Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, editors. 1998 Apr 14; Rome. II Pediatra XX; 8: 39-42.
78. Edwards M.S. Antimicrobial therapy in pregnancy and neonates. Clin Perinatol 1997; 24 (I): 91-105.
79. Fried Т. Acute interstitial nephritis: why do the kidneys fail? Postgrad Med 1993; 5: 105-20.
80. Kuigh M. Adverse drug reactions in neonates. J Clin Pharmacol 1994; 34 (2): 128-35.
81. Arrietta A. Use of meropenem in treatment of serious infections in children: review of current literature. Clin Infect Dis 1997; 24 Suppl. 2: 207S-12S.
82. Bradley J.S. Meropenem: a new extremely broad spectrum beta-lactam antibiotic for serious infections in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 263-8.
83. Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: review of the clinical experience and potential uses in pediatrics. Pediatr Infect Dis J 1998; 7: 133-9.
84. Bosso J.A., Black P.G. The use of aztreonam in pediatric patients: a review. Pharmacotherapy 1991; 11: 20-5.
85. Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al. Pharmacokinetics and renal tolerance ofaztreonam in premature infants. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1726-8.